Nhà sản xuất

Medac GmbH

Nhà phân phối

Viet Phap

Thành phần

Mỗi lọ: Dacarbazine 200mg.

Dược lực học

Dacarbazine là tác nhân kìm tế bào. Tác dụng kháng ung thư là do ức chế sự tăng trưởng tế bào, quá trình này không phụ thuộc vào chu trình tế bào và do sự ức chế tổng hợp ADN. Tác dụng ankyl hóa cũng được chứng minh và cơ chế kìm tế bào khác cũng có thể bị ảnh hưởng bởi dacarbazine.
Dacarbazine được cho là không có tác dụng kháng ung thư tự thân. Tuy nhiên, thông qua quá trình khử methyl trong vi lạp thể nó nhanh chóng được chuyển hóa thành 5-amino-imidazole-4-carboxamide và methyl cation, nhờ đó tạo ra tác dụng ankyl hóa của thuốc.

Dược động học

Sau khi tiêm truyền tĩnh mạch, dacarbazine phân bố nhanh vào các mô. Tỷ lệ thuốc liên kết với protein huyết tương là 5%. Động học trong huyết tương là động học 2 pha với thời gian bán hủy ban đầu là 20 phút và thời gian bán hủy cuối cùng là 0,5-3,5 giờ.
Dacarbazine được chuyển hóa qua gan bởi các cytochrome P450 tạo thành các dẫn chất khử N-methyl của HMMTIC và MTIC có hoạt tính. Quá trình này được xúc tác bởi CYP1A1, CYP1A2, và CYP2E1. MTIC được chuyển hóa tiếp thành 5-aminoimidazole-4-carboxamide (AIC).
Dacarbazine được chuyển hóa chủ yếu ở gan qua cả 2 con đường hydroxyl hóa và khử methyl. Khoảng 20-50% thuốc được bài tiết qua ống thận dưới dạng không đổi.

An toàn tiền lâm sàng

Do những đặc điểm về dược lực học nên dacarbazine có thể gây độc tính gen, ung thư và quái thai. Những độc tính này được phát hiện qua các hệ thống xét nghiệm.

Chỉ định/Công dụng

Dacarbazine được chỉ định để điều trị u hắc tố ác tính di căn.
Kết hợp với các thuốc khác để điều trị u hạch bạch huyết (Hodgkin) tiến triển hoặc ung thư mô mềm liên kết (trừ u trung biểu mô và ung thư mô liên kết Kaposi).

Liều lượng & Cách dùng

Điều trị dacarbazine phải được tiến hành bởi các bác sỹ có kinh nghiệm trong điều trị ung thư hoặc huyết học.
Dacarbazine nhạy cảm với ánh sáng. Tất cả dung dịch sau khi hoàn nguyên phải được bảo vệ tránh ánh sáng kể cả trong lúc tiêm truyền (sử dụng bộ dụng cụ truyền chống ánh sáng).
Phải cẩn thận khi tiêm để tránh thoát mạch vào mô vì sẽ gây đau tại chỗ tiêm và tổn thương mô. Nếu xảy ra thoát mạch, phải ngừng truyền ngay lập tức và phần thuốc còn lại phải được truyền sang tĩnh mạch khác.
U hắc tố ác tính
Dacarbazine có thể được dùng đơn độc với liều 200 đến 250 mg/m² da/ngày, tiêm tĩnh mạch 5 ngày mỗi 3 tuần.
Để thay cho đường tiêm tĩnh mạch nhanh, dacarbazine có thể được truyền tĩnh mạch ngắn trong thời gian từ 15-30 phút.
Cũng có thể dùng dacarbazine với liều duy nhất 850 mg/m² da vào ngày 1 và sau đó truyền tĩnh mạch mỗi 3 tuần 1 lần.
Bệnh Hodgkin
Liều điều trị hàng ngày dacarbazine là 375 mg/m² da, tiêm tĩnh mạch mỗi 15 ngày, kết hợp với doxorubicin, bleomycin và vinblastine (phác đồ ABVD).
Ung thư mô mềm liên kết ở người lớn
Để điều trị ung thư mô mềm liên kết ở người lớn, dacarbazine được tiêm tĩnh mạch hàng ngày với liều 250 mg/m² da (từ ngày 1 đến ngày 5) kết hợp với doxorubicin mỗi 3 tuần (phác đồ ADIC).
Trong thời gian điều trị dacarbazine, phải tiến hành theo dõi thường xuyên số lượng tế bào máu cũng như chức năng gan, thận. Vì các phản ứng phụ nghiêm trọng ở đường tiêu hóa thường xảy ra nên các liệu pháp hỗ trợ và chống nôn được khuyên dùng.
Vì có thể xảy ra những rối loạn huyết học và tiêu hóa nghiêm trọng nên cần phải tiến hành phân tích lợi ích-nguy cơ cực kỳ cẩn thận trước mỗi đợt điều trị với dacarbazine.
Thời gian điều trị
Thời gian điều trị tùy thuộc vào loại bệnh, giai đoạn phát triển bệnh, liệu pháp điều trị kết hợp, đáp ứng điều trị và các tác dụng không mong muốn của dacarbazine. Đối với bệnh Hodgkin tiến triển, thông thường phác đồ điều trị phối hợp ABVD được tiến hành trong 6 chu kỳ. Đối với u hắc tố ác tính di căn và ung thư mô liên kết tiến triển, thời gian điều trị phụ thuộc vào hiệu quả và khả năng dung nạp thuốc của mỗi bệnh nhân.
Tốc độ tiêm truyền
Liều ≤ 200 mg/m² có thể được tiêm tĩnh mạch chậm. Liều lớn hơn (200-850 mg/m²) nên được truyền tĩnh mạch từ 15-30 phút.
Khuyến cáo nên kiểm tra độ mở của tĩnh mạch trước bằng cách truyền 5-10 mL dung dịch natri chloride hoặc glucose 5%. Sau khi truyền nên dùng đồng dung môi để pha loãng, truyền nốt lượng thuốc còn lại trong ống tiêm.
Sau khi hoàn nguyên với nước cất pha tiêm mà không pha loãng với dung dịch natri chloride dùng tiêm truyền hoặc dung dịch glucose 5%, dung dịch dacarbazne 200mg có độ thẩm thấu máu thấp (khoảng 100 mOsmol/kg) do đó phải tiêm tĩnh mạch chậm hơn 1 phút chứ không phải tiêm tĩnh mạch nhanh vài giây.
Nhóm bệnh nhân đặc biệt
Bệnh nhân suy gan/thận
Nếu chỉ suy gan hoặc suy thận nhẹ và vừa thì không cần thiết phải giảm liều dacarbazine. Ở những bệnh nhân bị cả suy gan và suy thận, ngừng sử dụng dacarbazine kéo dài. Tuy nhiên, hiện nay chưa có đánh giá về những khuyến cáo giảm liều.
Bệnh nhân cao tuổi
Kinh nghiệm sử dụng dacarbazine ở những bệnh nhân cao tuổi còn hạn chế nên không có hướng dẫn sử dụng đặc biệt nào cho đối tượng này.
Trẻ em
Không có khuyến cáo nào đặc biệt về việc sử dụng dacarbazine cho đối tượng trẻ em cho đến khi có thêm dữ liệu nghiên cứu. 

Cảnh báo

Khuyến cáo rằng dacarbazine chỉ nên được sử dụng dưới sự giám sát của bác sỹ chuyên khoa ung thư, có thiết bị y tế để theo dõi thường xuyên các ảnh hưởng đến huyết học, sinh hóa và lâm sàng trong và sau khi điều trị.
Nếu quan sát thấy triệu chứng rối loạn gan hoặc thận hay triệu chứng phản ứng quá mẫn thì phải dừng điều trị ngay lập tức. Nếu xảy ra tắc tĩnh mạch gan thì phải chống chỉ định điều trị tiếp tục với dacarbazine.
Chú ý: Trong quá trình điều trị, các bác sỹ chịu trách nhiệm phải được cảnh báo những biến chứng nghiêm trọng hiếm gặp dẫn đến hoại tử gan do tắc tĩnh mạch trong gan. Do đó, yêu cầu phải thường xuyên theo dõi kích thước, chức năng gan và số lượng tế bào máu (đặc biệt là bạch cầu ái toan). Trong một vài trường hợp đơn lẻ nghi ngờ bị tắc tĩnh mạch, điều trị sớm với corticosteroid liều cao (ví dụ hydrocortisone 300 mg/ngày) có hoặc không kết hợp với các thuốc phân hủy fibrin như heparin hay các thuốc hoạt hóa plasminogen ở mô sẽ ngăn chặn được biến chứng này.
Điều trị kéo dài có thể gây độc tính tủy xương tích lũy.
Yêu cầu phải theo dõi chặt chẽ số lượng bạch cầu, hồng cầu và tiểu cầu khi có nguy cơ suy tủy xương. Độc tính trên hệ tạo máu có thể gây gián đoạn hoặc ngừng điều trị.
Thuốc bị thoát mạch trong khi tiêm truyền tĩnh mạch có thể gây tổn thương mô và đau nặng. Hơn nữa dacarbazine là tác nhân ức chế miễn dịch trung bình.
Nên tránh sử dụng rượu và các thuốc gây độc tính cho gan trong khi điều trị.
Nam giới được khuyên nên sử dụng các biện pháp tránh thai trong khi điều trị và sau khi ngưng điều trị 6 tháng.
Khuyến cáo không sử dụng dacarbazine cho trẻ em đến khi có thêm dữ liệu nghiên cứu.
Dacarbazine phải được xử lý theo quy trình chuẩn áp dụng cho các thuốc kìm tế bào có khả năng gây đột biến gen, ung thư và quái thai.
Ảnh hưởng tới khả năng lái xe và vận hành máy móc
Dacarbazine có thể ảnh hưởng tới khả năng lái xe và vận hành máy móc vì tác dụng phụ trên thần kinh trung ương hoặc vì buồn nôn và nôn.

Quá Liều

Các biến chứng có thể dự đoán được nếu quá liều dacarbazine là ức chế tủy xương, thậm chí là loạn sản tủy có thể xảy ra sau hơn 2 tuần dùng thuốc.
Thời gian xảy ra biến chứng giảm bạch cầu và giảm tiểu cầu đến mức thấp nhất là 4 tuần. Thậm chí nếu chỉ nghi ngờ quá liều thì việc theo dõi huyết học chặt chẽ lâu dài vẫn cần thiết. Không có thuốc giải độc đặc hiệu cho quá liều dacarbazine. Vì vậy cần hết sức thận trọng khi dùng thuốc.

Chống chỉ định

Chống chỉ định dacarbazine cho những bệnh nhân:
- Có tiền sử mẫn cảm với dacarbazine và bất kỳ thành phần nào của thuốc.
- Phụ nữ mang thai và cho con bú.
- Bệnh nhân giảm bạch cầu và/hoặc giảm tiểu cầu.
- Bệnh nhân suy thận hoặc suy gan nặng.

Sử dụng ở phụ nữ có thai và cho con bú

Dacarbazine đã được chứng minh là gây độc tính gen, quái thai và ung thư ở động vật. Điều này cho rằng có thể tăng nguy cơ gây quái thai ở người. Do đó không được sử dụng dacarbazine trong khi đang mang thai và cho con bú.
Phụ nữ có khả năng mang thai phải tránh có thai trong khi điều trị dacarbazine.

Tương tác

Tương tác hoại tử xương có thể xảy ra trong trường hợp sử dụng các thuốc gây tác dụng phụ cho tủy xương trước hoặc đồng thời với dacarbazine.
Các nghiên cứu về sự có mặt của chuyển hóa phenotype chưa được thực hiện nhưng phản ứng hydroxyl hóa dacarbazine thành các chất chuyển hóa có tác dụng kháng khối u đã được xác định.
Dacarbazine được chuyển hóa qua cytochrome P450 (CYP1A1, CYP1A2 và CYP2E1), do đó nên thận trọng khi dùng cùng với các thuốc cũng được chuyển hóa qua các enzyme gan này. Dacarbazine có thể tăng cường tác dụng của methoxypsoralen vì mẫn cảm với ánh sáng.

Tương kỵ

Dung dịch dacarbazine không tương thích với heparin, hydrocortisone, L-cysteine và natri hydrocarbonat.

Tác dụng ngoại ý

Tần số
Rất phổ biến (> 1/10)
Phổ biến (> 1/100, < 1/10)
Không phổ biến (> 1/1.000, < 1/100)
Hiếm gặp (> 1/10.000, < 1/1.000)
Rất hiếm gặp (< 1/10.000), bao gồm cả những báo cáo đơn lẻ
Tác dụng không mong muốn thường được báo cáo nhất là rối loạn tiêu hóa (chán ăn, buồn nôn, nôn) và rối loạn hệ tạo máu và hạch bạch huyết như thiếu máu, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu. Tác dụng phụ thường gặp thứ hai phụ thuộc liều và xuất hiện muộn, thường chỉ xuất hiện sau ít nhất 3 đến 4 tuần sử dụng thuốc.
 

Rối loạn hệ tiêu hóa như chán ăn, buồn nôn và nôn là phổ biến và thường nghiêm trọng. Hiếm gặp tác dụng phụ tiêu chảy.
Thay đổi số lượng tế bào máu (thiếu máu, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu) là tác dụng phụ thường gặp, phụ thuộc liều và xuất hiện muộn, thường chỉ xuất hiện sau ít nhất 3 đến 4 tuần sử dụng thuốc. Hiếm gặp trường hợp giảm toàn bộ 3 loại huyết cầu và mất bạch cầu hạt.
Các triệu chứng giống cúm như mệt mỏi, ớn lạnh, sốt và đau cơ đôi khi được quan sát thấy trong khi điều trị hoặc sau vài ngày dùng thuốc. Các triệu chứng này có thể tái phát khi truyền liều tiếp theo.
Hiếm gặp trường hợp tăng enzym gan (ví dụ tăng phosphatase kiềm).
Trong điều trị đơn trị liệu hoặc điều trị kết hợp, hiếm gặp trường hợp hoại tử gan do tắc tĩnh mạch trong gan sau khi tiêm truyền dacarbazine. Nhìn chung hội chứng này xảy ra trong chu kỳ thứ hai của liệu pháp điều trị. Các triệu chứng bao gồm sốt, tăng bạch cầu ái toan, đau bụng, gan to, vàng da và sốc. Các triệu chứng này xấu đi nhanh sau vài giờ hoặc vài ngày. Đã có trường hợp tử vong do đó yêu cầu phải thường xuyên theo dõi kích thước, chức năng gan và số lượng tế bào máu (đặc biệt là bạch cầu ái toan). Trong một vài trường hợp đơn lẻ nghi ngờ bị tắc tĩnh mạch, điều trị sớm với corticosteroid liều cao (ví dụ hydrocortisone 300 mg/ngày) có hoặc không kết hợp với các thuốc phân hủy fibrin như heparin hay các thuốc hoạt hóa plasminogen ở mô sẽ ngăn chặn được biến chứng này.
Các rối loạn toàn thân và kích ứng tại chỗ tiêm được cho là do sự hình thành các sản phẩm phân hủy quang học.
Hiếm gặp trường hợp suy thận kèm tăng nồng độ các chất trong máu bài tiết qua nước tiểu.
Những tác dụng không mong muốn trên hệ thần kinh trung ương như đau đầu, giảm thị lực, nhầm lẫn, hôn mê và co giật hiếm khi xảy ra. Dị cảm ở mặt và đỏ bừng mặt có thể xảy ra một thời gian ngắn sau khi tiêm.
Các phản ứng dị ứng ở da như ban đỏ, ban dát sần, mề đay hiếm khi xảy ra. Có thể xảy ra những tác dụng không thường xuyên như rụng tóc, tăng sắc tố mô và da nhạy cảm với ánh sáng. Phản ứng phản vệ đã được mô tả trong một vài trường hợp hiếm gặp.
Không cẩn thận mà tiêm cận tĩnh mạch sẽ gây đau và hoại tử tại chỗ tiêm.

Bảo quản

Bảo quản dưới 25^oC. Tránh ánh sáng. Dung dịch sau khi pha phải được bảo quản tránh ánh sáng.
Dung dịch sau khi pha được chứng minh là ổn định trong 24 giờ ở 20^oC, tránh ánh sáng. Theo phương diện vi sinh vật học, dung dịch pha loãng nên được sử dụng ngay. Nếu không sử dụng ngay thì điều kiện và thời gian bảo quản thuốc trong khi dùng thuộc trách nhiệm của người sử dụng, thường bảo quản không quá 24 giờ ở nhiệt độ 2-8 ^oC trừ khi quá trình pha loãng được thực hiện trong điều kiện vô trùng có kiểm soát và thẩm định.
Dung dịch sau khi hoàn nguyên và pha loãng thì phải được sử dụng ngay.

Phân loại ATC

L01AX04 - dacarbazine

Trình bày/Đóng gói

Bột pha tiêm/truyền: hộp 10 lọ.