Freeclo

Nhà sản xuất

Actavis

Thành phần

Mỗi viên: Clopidogrel 75mg.

Mô tả

Viên màu hồng hình tròn đường kính 9 mm, hai mặt lồi, bao film, được khắc chữ I trên một mặt.

Dược lý

Các đặc tính dược lực học
Phân loại dược lý: Thuộc nhóm thuốc chống kết tập tiểu cầu không bao gồm heparin.
ATC Code B01AC/04.
Clopidogrel là một tiền chất, một trong những chất chuyển hóa của nó là chất ức chế kết tập tiểu cầu. Clopidogrel phải được chuyển hóa thành chất chuyển hóa có hoạt tính, chất này ức chế kết tập tiểu cầu. Chất chuyển hóa có hoạt tính của clopidogrel ức chế chọn lọc sự gắn kết giữa Adenosin Diphosphate (ADP) với receptor P2Y12 tiểu cầu của nó và các hoạt động ADP gián tiếp theo sau của phức hợp GP IIb/IIIa do đó ức chế sự kết tập tiểu cầu. Do sự gắn kết không thuận nghịch, các tiểu cầu phơi bày được tác động cho phần còn lại của đời sống tối đa của chúng (khoảng 7-10 ngày) và sự khôi phục chức năng bình thường của tiểu cầu xảy ra ở một tỷ lệ phù hợp với số lượng tiểu cầu luân chuyển. Sự kết tập tiểu cầu gây nên bởi các chủ vận khác không phải ADP cũng bị ức chế bởi hoạt động ức chế sự khuyếch đại tiểu cầu do phóng thích ADP.
Bởi vì chất chuyển hóa có hoạt tính được hình thành bởi các enzyme CYP450, một số là dạng hoặc mục tiêu bị ức chế bởi các thuốc khác. Vì vậy, không phải tất cả bệnh nhân đều có đủ sự ức chế tiểu cầu.
Liều lặp lại 75 mg/ngày tạo ra sự ức chế mạnh sự kết tập tiểu cầu do ADP gây ra từ ngày thứ nhất, chất này tăng dần và đạt trạng thái ổn định giữa ngày thứ 3 và ngày thứ 7. Ở trạng thái ổn định, mức độ ức chế trung bình được quan sát với liều 75 mg/ngày là giữa 40% đến 60%. Sự kết tập tiểu cầu và thời gian xuất huyết dần dần trở về các giá trị cơ bản, nhìn chung được kết thúc sau 5 ngày điều trị.
Sự an toàn và hiệu lực của clopidogrel đã được đánh giá trong 4 nghiên cứu mù đôi liên quan đến hơn 80.000 bệnh nhân: Nghiên cứu CAPRIE, so sánh clopidogrel với ASA, và các nghiên cứu CURE, CLARITY, COMMIT so sánh clopidogrel với placebo, cả 2 thuốc đã cho kết hợp với ASA và liệu pháp chuẩn khác.
Các đặc tính dược động học
Hấp thu: Sau liều đơn và liều lặp lại 75 mg/ngày, Clopidogrel được hấp thu nhanh. Nồng độ đỉnh trung bình trong huyết tương của clopidogrel không thay đổi (khoảng 2,2-2,5 ng/mL sau khi uống một liều đơn 75 mg) xảy ra khoảng 45 phút sau. Sự hấp thu tối thiểu là 50%, dựa trên sự đào thải chất chuyển hóa trong nước tiểu.
Phân phối: Clopidogrel và chất chuyển hóa (không hoạt tính) trong máu gắn kết thuận nghịch in vitro với các protein huyết tương người (98% và 94% tương ứng). Kết nối không bão hòa in vitro trong một phạm vi nồng độ rộng.
Chuyển hóa: Clopidogrel được chuyển hóa chủ yếu qua gan. Trong in vitro và in vivo, clopidogrel được chuyển hóa theo 2 đường chính: Một đường gián tiếp bằng cách este hóa và đưa đến thủy phân thành tiền chất không hoạt tính của nó (85% của các chất chuyển hóa trong máu), và một đường gián tiếp qua các Cytochrome P450. Clopidogrel được chuyển hóa đầu tiên thành chất chuyển hóa trung gian 2-oxo-clopidogrel. Sự chuyển hóa tiếp theo của chất chuyển hóa trung gian 2-oxo-clopidogrel đưa đến sự hình thành của chất chuyển hóa có hoạt tính, một dẫn chất thiol của clopidogrel. Trong in vitro, đường chuyển hóa này là gián tiếp bởi CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 và CYP2B6. Chất chuyển hóa thiol hoạt động là chất đã được tách trong in vitro, gắn kết nhanh chóng và không thuận nghịch với các receptor tiểu cầu, vì vậy ức chế sự kết tập tiểu cầu.
Thải trừ: Theo dõi một liều uống của clopidogrel ¹⁴C được đánh dấu ở người, khoảng 50% được bài tiết trong nước tiểu và khoảng 46% trong phân trong khoảng 120 giờ sau khi dùng thuốc. Sau một liều đơn đường uống 75 mg, clopidogrel có thời gian bán hủy (half-life) khoảng 6 giờ. Half-life của chất chuyển hóa tuần hoàn chính (không hoạt động) là khoảng 8 giờ sau khi uống liều đơn và liều lặp lại.

Chỉ định/Công dụng

Clopidogrel được chỉ định ở người lớn để phòng ngừa các huyết khối do xơ vữa động mạch trong:
• Những bệnh nhân nhồi máu cơ tim (từ vài ngày đến dưới 35 ngày), đột quỵ do nhồi máu (từ 7 ngày đến dưới 6 tháng) hoặc các bệnh lý động mạch ngoại biên.

Liều lượng & Cách dùng

Người lớn và người cao tuổi: 75 mg/1 lần/ngày cùng với thức ăn hoặc không.
Bệnh nhi: Độ an toàn và hiệu lực ở trẻ em và thiếu niên chưa được xác nhận.
Suy thận: Bằng chứng điều trị không rõ.
Suy gan: Bằng chứng điều trị không rõ ở bệnh gan mức độ trung bình. Có thể có các xuất huyết nội tạng.

Cảnh báo

Thuốc này chỉ dùng theo đơn của bác sĩ.
Do có nguy cơ xuất huyết và các tác động huyết học không mong muốn xảy ra, định lượng tế bào máu và/hoặc các xét nghiệm phù hợp khác nên được tiến hành sớm khi có triệu chứng lâm sàng cho thấy có thể xảy ra xuất huyết trong quá trình điều trị.
Như những thuốc kháng tiểu cầu khác, clopidogrel nên sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân có nguy cơ xuất huyết trong chấn thương, phẫu thuật hoặc những bệnh lý khác và ở bệnh nhân đang điều trị với ASA, heparin hoặc các thuốc ức chế glycoprotein IIb/IIIa hoặc các thuốc kháng viêm NSAIDs kể cả các thuốc ức chế Cox-2. Bệnh nhân nên được theo dõi cẩn thận khi có dấu hiệu xuất huyết kể cả xuất huyết ẩn, đặc biệt trong những tuần đầu điều trị và/hoặc sau khi có can thiệp tim mạch hoặc phẫu thuật. Dùng chung clopidogrel với các thuốc kháng đông đường uống không được khuyến cáo vì nó có thể tăng độ xuất huyết.
Nếu phẫu thuật theo chương trình và tác dụng kháng tiểu cầu tạm thời không cần thiết thì nên ngưng clopidogrel 7 ngày trước phẫu thuật. Bệnh nhân phải thông báo cho các bác sĩ, nha sĩ biết họ đang sử dụng clopidogrel trước bất kỳ phẫu thuật chương trình và trước khi sử dụng bất kỳ thuốc mới nào.
Clopidogrel kéo dài thời gian chảy máu và nên được sử dụng cẩn thận cho những bệnh nhân có các tổn thương nguy cơ xuất huyết (đặc biệt là tiêu hóa và nội sọ).
Bệnh nhân nên được thông báo trước xuất huyết sẽ lâu ngưng hơn bình thường khi dùng clopidogrel (dùng riêng hoặc phối hợp với ASA) vì vậy nên thông báo ngay các xuất huyết bất thường (vị trí, thời gian) với bác sĩ.
Xuất huyết giảm tiểu cầu (TTP) đã được báo cáo rất hiếm sau khi sử dụng clopidogrel, đôi khi xuất hiện thoáng qua. Nó được đặc trưng bởi sự giảm tiểu cầu và thiếu máu tán huyết mao mạch đi kèm với dấu hiệu thần kinh, suy chức năng thận hoặc gan. TTP là một tình trạng tử vong tiềm tàng đòi hỏi điều trị nhanh chóng kể cả lọc máu.
Do thiếu dữ liệu, clopidogrel không khuyến cáo dùng trong 7 ngày đầu sau đột quỵ do nhồi máu.
Dược di truyền: Theo tài liệu, những bệnh nhân bị giảm chức năng CYP2C19 di truyền có phơi bày hệ thống thấp hơn đối với chất chuyển hóa có hoạt tính của clopidogrel và các đáp ứng kháng kết dính tiểu cầu bị giới hạn. Nhìn chung biểu lộ các tỷ lệ sự cố tim mạch sau nhồi máu nhiều hơn so với những bệnh nhân có chức năng CYP2C19 bình thường.
Do clopidogrel được chuyển hóa sang chất chuyển hóa có hoạt tính bởi CYP2C19, vì vậy khi sử dụng những thuốc ức chế hoạt động ezyme này dẫn đến làm giảm nồng độ chất chuyển hóa có hoạt tính của clopidogrel và làm giảm hiệu quả lâm sàng. Do đó sử dụng chung với những thuốc làm giảm CYP2C19 không được khuyến khích.
Mặc dù bằng chứng ức chế CYP2C19 không thống nhất trong nhóm ức chế bơm proton (PPI), nhưng các nghiên cứu lâm sàng chỉ ra sự tương tác giữa clopidogrel và tất cả thành viên của nhóm này. Do đó, dùng chung với các thuốc PPI nên tránh trừ khi hoàn toàn cần thiết. Không có bằng chứng chứng tỏ những thuốc làm giảm acide dạ dày như các ức chế H₂ hay các antacide gây trở ngại cho hoạt tính kháng tiểu cầu của clopidogrel.
Kinh nghiệm điều trị với clopidogrel bị hạn chế trên những bệnh nhân suy thận. Vì vậy nên sử dụng thận trọng clopidogrel trên những bệnh nhân này.
Không dung nạp galactose, thiếu Lapp lactase, kém hấp thu glucose-galactose: Những bệnh nhân có các vấn đề về di truyền hiếm này không nên sử dụng thuốc này.
Lecithin: Nếu một bệnh nhân mẫn cảm với đậu nành hay đậu phộng không nên sử dụng thuốc này.
Hộp thuốc có chứa chất bảo quản làm khô không nên uống.
Ảnh hưởng trên khả năng điều khiển xe và vận hành máy móc: Clopidogrel không ảnh hưởng hoặc có ảnh hưởng không đáng kể trên khả năng đều khiển tàu xe và vận hành máy móc.

Quá Liều

Quá liều sau sử dụng clopidogrel có thể dẫn tới kéo dài thời gian xuất huyết và các biến chứng xuất huyết kèm theo. Cân nhắc điều trị nếu quan sát thấy xuất huyết. Không tìm thấy thuốc giải độc cho các hoạt động dược lý của clopidogrel. Nếu cần hiệu chỉnh nhanh thời gian xuất huyết kéo dài, truyền tiểu cầu có thể làm đảo ngược các tác dụng của clopidogrel.

Chống chỉ định

• Mẫn cảm với hoạt chất thuốc, dầu đậu nành, dầu đậu phộng, hoặc với bất cứ thành phần tá dược nào của thuốc.
• Suy gan nặng.
• Bệnh lý xuất huyết đang diễn tiến như loét tiêu hóa hay xuất huyết nội sọ.

Sử dụng ở phụ nữ có thai và cho con bú

Vì không có dữ liệu lâm sàng đối với clopidogrel trong thời gian mang thai, tốt hơn không nên sử dụng clopidogrel trong thời gian mang thai như là một biện pháp đề phòng.
Các nghiên cứu trên động vật không xác định ảnh hưởng nguy hại trực tiếp hay gián tiếp cho thai kỳ, sự phát triển của phôi/thai, sự sinh đẻ và sự phát triển sau sinh.
Không được biết clopidogrel có được tiết qua sữa mẹ hay không. Những nghiên cứu trên động vật đã cho thấy có sự tiết clopidogrel qua sữa mẹ. Như là biện pháp phòng ngừa, không nên cho con bú trong thời gian điều trị với clopidogrel.

Tương tác

Các thuốc kháng đông đường uống: Dùng chung clopidogrel với các thuốc kháng đông đường uống không được khuyến cáo vì nó có thể làm tăng cường độ xuất huyết.
Các thuốc ức chế glycoprotein IIb/IIIa: Clopidogrel nên sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân có nguy cơ tăng xuất huyết từ chấn thương, phẫu thuật, hoặc các tình trạng bệnh lý mà có tiếp nhận trị liệu chung với các tác nhân ức chế glycoprotein IIb/IIIa.
Acetylsalicylic acid (ASA): ASA không làm thay đổi sự ức chế của clopidogrel lên sự kết tập tiểu cầu do ADP gây ra. Nhưng clopidogrel làm tăng tác động của ASA trên kết tập tiểu cầu do collagen gây ra. Tuy nhiên, dùng chung clopidogrel với 500 mg ASA 2 lần/ngày trong 1 ngày không làm tăng sự kéo dài thời gian chảy máu đáng kể. Sự tương tác dược lực học giữa clopidogrel và ASA là có khả năng, dẫn tới tăng nguy cơ xuất huyết. Do vậy dùng chung cần thận trọng. Clopidogrel và ASA được dùng chung tối đa trong 1 năm.
Heparin: Một nghiên cứu lâm sàng được thực hiện trên đối tượng khỏe mạnh, clopidogrel không làm thay đổi liều của heparin hoặc thay đổi hiệu quả của heparin trên sự đông máu. Dùng chung không ảnh hưởng đến tác dụng ức chế kết tập tiểu cầu của clopidogrel. Tương tác dược lực học giữa clopidogrel và heparin có khả năng dẫn tới tăng nguy cơ xuất huyết. Do đó, dùng chung nên thận trọng.
Tan huyết khối: Độ an toàn của việc phối hợp clopidogrel với các thuốc tan huyết khối fibrin hoặc không fibrin và heparin đã được đánh giá trên những bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp. Tỷ lệ mắc phải của xuất huyết tương đương với tỷ lệ được quan sát khi dùng chung các thuốc chống huyết khối và heparin khi phối hợp với ASA.
NSAIDs: Trong một nghiên cứu lâm sàng thực hiện trên người khỏe mạnh, dùng chung clopidogrel và naproxen làm tăng mất máu tiêu hóa ẩn. Tuy nhiên, do thiếu các nghiên cứu tương tác với những NSAIDs khác nên hiện tại không rõ liệu có sự tăng nguy cơ xuất huyết tiêu hóa với tất cả NSAIDs hay không. Do đó, các NSAIDs kể cả các thuốc ức chế Cox-2 và clopidogrel nên được phối hợp cẩn thận.
Các liệu pháp phối hợp khác
Do clopidogrel được chuyển hóa sang chất chuyển hóa có hoạt tính bởi CYP2C19, sử dụng những thuốc ức chế hoạt động của ezyme này sẽ làm giảm nồng độ chất chuyển hóa của clopidogrel và hiệu quả lâm sàng. Sử dụng chung với những thuốc làm giảm CYP2C19 không được khuyến khích.
Những thuốc ức chế CYP2C19 gồm omeprazole và esomeprazole, fluvoxamine, fluoxetine, moclobemide, voriconazole, fluconazole, ticlopidine, ciprofloxacin, cimetidine, carbamazepine, oxcarbazepine và chloramphenicol.
Các thuốc ức chế bơm proton: Mặc dù bằng chứng ức chế CYP2C19 không thống nhất trong nhóm ức chế bơm proton (PPI), các nghiên cứu lâm sàng đưa ra giả thuyết về một sự tương tác giữa clopidogrel và khả năng tất cả thành viên của nhóm này. Do đó, dùng chung các thuốc PPI nên tránh trừ khi hoàn toàn cần thiết. Không có bằng chứng chứng tỏ những thuốc làm giảm acid dạ dày như các ức chế H₂ hay các antacid gây trở ngại cho hoạt động kháng tiểu cầu của clopidogrel.
Một số nghiên cứu lâm sàng được thực hiện với clopidogrel và các thuốc phối hợp khác để nghiên cứu tỉ mỉ về khả năng các tương tác dược động học và dược lực học. Không có tương tác dược lực học có ý nghĩa lâm sàng được quan sát khi clopidogrel được dùng chung với atenolol, nifedipine, hoặc cả atenolol và nifedipine. Hơn nữa, hoạt động dược động của clopidogrel không bị ảnh hưởng khi dùng chung với phenobarbital, cimetidine hoặc estrogen.
Dược dộng học của digoxin hoặc theophilline không bị thay đổi bởi sự phối hợp với clopidogrel. Các antacid không thay đổi quy mô hấp thu của clopidogrel.
Ngoài thông tin tương tác của các thuốc chuyên biệt trên đây, các nghiên cứu tương tác với clopidogrel và một số thuốc được phối hợp ở các bệnh nhân có các bệnh lý giảm tiểu cầu đã không được thực hiện. Tuy nhiên, những bệnh nhân tham gia các thử nghiệm lâm sàng với clopidogrel đã tiếp nhận điều trị với nhiều thuốc khác nhau bao gồm các thuốc lợi tiểu, các thuốc beta blocker, các thuốc ức chế men chuyển, các thuốc đối kháng calci, các thuốc giảm cholesterol, các thuốc dãn mạch vành, các thuốc điều trị đái tháo đường (kể cả insulin), các thuốc điều trị động kinh, các thuốc đối kháng GP IIb/IIIa mà không có bằng chứng về các tương tác bất lợi có ý nghĩa lâm sàng.

Tác dụng ngoại ý

Đánh giá từ hơn 42.000 bệnh nhân tham gia các nghiên cứu lâm sàng, bao gồm hơn 9.000 bệnh nhân đã điều trị từ 1 năm trở lên. Các ảnh hưởng bất lợi có liên quan về mặt lâm sàng trong các nghiên cứu CAPRIE, CURE, CLARITY và COMMIT được thảo luận dưới đây. Nhìn chung, clopidogrel 75 mg/ngày được dung nạp tốt hơn so với ASA 325 mg/ngày trong nghiên cứu CAPRIE bất kể tuổi tác, giới tính và chủng tộc. Các tương tác bất lợi đã được báo cáo một cách tự phát.
Xuất huyết là phản ứng phổ biến nhất trong cả các nghiên cứu lâm sàng cũng như ghi nhận sau khi đưa ra thị trường, hầu hết được báo cáo trong tháng trị liệu đầu tiên.
Trong nghiên cứu CAPRIE, bệnh nhân đã điều trị với một trong 2 thuốc clopidogrel hoặc ASA, nhìn chung tỷ lệ xuất huyết là 9,3%. Tỷ lệ các trường hợp nặng là 1,4% cho clopidogrel và 1,6% cho ASA.
Trong nghiên cứu CURE, tỷ lệ các xuất huyết nhiều cho clopidogrel+ASA là phụ thuộc liều ASA (< 100mg: 2,6%: 100-200mg: 3,5%; > 200mg: 4,9%) như tỷ lệ các xuất huyết nhiều cho placebo+ASA (< 100mg: 2,0%: 100-200mg: 2,3%; > 200mg: 4,0%). Nguy cơ xuất huyết (đe dọa tử vong, xuất huyết lớn, nhỏ, các dạng khác) giảm trong suốt đợt thử nghiệm: 0-1 tháng (clopidogrel: 9,6%; placebo: 6,6%), 1-3 tháng (clopidogrel: 4,5%; placebo: 2,3%), 3-6 tháng (clopidogrel: 3,8%; placebo: 1,6%), 6-9 tháng (clopidogrel: 3,2%; placebo: 1,5%), 9-12 tháng (clopidogrel: 1,9%; placebo: 1,0%).
Không có những xuất huyết lớn quá mức khi sử dụng clopidogrel+ASA trong 7 ngày sau khi phẫu thuật ghép bắc cầu mạch vành ở những bệnh nhân đã ngưng điều trị hơn 5 ngày trước khi phẫu thuật (4,4% Clopidogrel+ASA so với 5,3% placebo+ASA). Ở những bệnh nhân đã duy trì điều trị trong 5 ngày phẫu thuật ghép bắc cầu, tỷ lệ các sự kiện là 9,6% cho clopidogrel+ASA, và 6,3% cho placebo+ASA.
Trong nghiên cứu CLARITY, có sự tăng xuất huyết ở nhóm clopidogrel+ASA (17,4%) so với nhóm placebo+ASA (12,9%). Tỷ lệ mắc phải xuất huyết lớn là tương tự giữa các nhóm (1,3% so với 1,1% cho nhóm clopidogrel+ASA và nhóm placebo+ASA, theo thứ tự). Điều này phù hợp với các nhóm nhỏ những bệnh nhân đã xác định bằng các đặc điểm phân cách và loại phân giải fibrin hay điều trị heparin.
Trong nghiên cứu COMMIT, tỷ lệ các xuất huyết não và các xuất huyết ngoài não là thấp và tương tự cho 2 nhóm (0,6% trong nhóm clopidogrel+ASA so với 0,5% trong nhóm placebo+ASA).
Các phản ứng bất lợi xảy ra trong mỗi nhóm trong các nghiên cứu lâm sàng hoặc đã được báo cáo tự phát được trình bày trong bảng 1. Tần suất của chúng được xác định sử dụng các quy ước sau đây:
Phổ biến (≥1/100, <1/10);
Không phổ biến (≥1/1.000, <1/100);
Hiếm (≥1/10.000, <1/1.000);
Rất hiếm (<1/10.000).
Trong mỗi hệ cơ quan, các phản ứng thuốc bất lợi được trình bày theo thứ tự tính chất nghiêm trọng giảm dần.
- xem Bảng 1.