Nhà sản xuất

Novartis Pharma

Thành phần

Mỗi viên: Deferasirox 125mg, 250mg hoặc 500mg.

Mô tả

Exjade 125: Viên nén tròn màu trắng đến vàng nhạt, có viền cạnh, một mặt có khắc chữ ‘J 125’, mặt kia có khắc chữ ‘NVR’.
Exjade 250: Viên nén tròn màu trắng đến vàng nhạt, có viền cạnh, một mặt có khắc chữ ‘J 250’, mặt kia có khắc chữ ‘NVR’.
Exjade 500: Viên nén tròn màu trắng đến vàng nhạt, có viền cạnh, một mặt có khắc chữ ‘J 500’, mặt kia có khắc chữ ‘NVR’.

Dược lý

Nhóm dược lý: Thuốc thải sắt.
Mã ATC: V03AC03.
Cơ chế tác dụng: Deferasirox là một thuốc thải sắt có hoạt tính dùng đường uống có tính chọn lọc cao đối với sắt III. Phân tử deferasirox gồm ba nhánh gắn vào sắt với ái lực cao theo tỷ lệ 2:1. Deferasirox làm tăng cường bài tiết sắt, chủ yếu qua phân. Deferasirox có ái lực thấp đối với kẽm và đồng, không gây ra nồng độ thấp liên tục trong huyết thanh của những kim loại này.
ĐẶC TÍNH DƯỢC LỰC HỌC
Trong một nghiên cứu về chuyển hóa đối với cân bằng sắt trên những bệnh nhân bị bệnh Thalassaemia bị quá tải sắt, Exjade với các liều hàng ngày 10, 20 và 40 mg/kg đã giúp bài tiết sắt thực trung bình là 0,119 mg sắt/kg thể trọng/ngày đối với liều 10 mg/kg, 0,329 mg sắt/kg thể trọng/ngày đối với liều 20 mg/kg và 0,445 mg sắt/kg thể trọng/ngày đối với liều 40 mg/kg.
Exjade đã được nghiên cứu trên bệnh nhân người lớn và trẻ em (từ 2 tuổi trở lên) bị quá tải sắt mạn tính do truyền máu. Tình trạng bệnh chính cần truyền máu bao gồm bệnh thalassemia beta, bệnh hồng cầu hình liềm và các bệnh thiếu máu bẩm sinh và mắc phải khác (hội chứng loạn sản tủy, hội chứng Diamond-Blackfan, thiếu máu bất sản và các thiếu máu hiếm gặp khác).
Điều trị hàng ngày bằng Exjade với các liều 20 và 30 mg/kg trong một năm cho những bệnh nhân người lớn và trẻ em được truyền máu thường xuyên do bệnh thalassemia beta đã dẫn đến giảm các chỉ số sắt toàn phần trong cơ thể; nồng độ sắt ở gan giảm trung bình khoảng -0,4 mg sắt/g gan (trọng lượng khô khi sinh thiết) ở liều 20 mg/kg và -8,9 mg sắt/g gan ở liều 30 mg/kg, và ferritin huyết thanh giảm trung bình khoảng -36μg/L ở liều 20 mg/kg và -926μg/L ở liều 30 mg/kg. Khi dùng cùng những liều này tỷ số giữa bài tiết sắt trên thu nhận sắt là 1,02 (biểu thị cân bằng sắt thực) và 1,67 (biểu thị loại bỏ sắt thực). Exjade tạo ra đáp ứng tương tự ở bệnh nhân bị các bệnh thiếu máu khác có quá tải sắt. Liều dùng hàng ngày 10 mg/kg trong một năm có thể duy trì nồng độ sắt ở gan và nồng độ ferritin trong huyết thanh, và tạo ra cân bằng sắt thực sự ở những bệnh nhân truyền máu không thường xuyên hoặc truyền thay máu (xem phần Liều lượng và Cách dùng). Ferritin huyết thanh được đánh giá bằng cách theo dõi hàng tháng đã phản ánh các thay đổi nồng độ sắt trong gan, điều này cho thấy là các biến chuyển của ferritin huyết thanh có thể được dùng để theo dõi đáp ứng với điều trị.
Đối với bệnh nhân có lắng đọng sắt ở tim (MRI T2* <20ms), điều trị với Exjade cho thấy sự thải trừ sắt lắng đọng được chứng minh bởi sự cải thiện tăng dần giá trị T2* trong hơn ba năm theo dõi. Ở bệnh nhân không có lắng đọng sắt ở tim, Exjade đã cho thấy có tác dụng ngăn ngừa về lâm sàng sự lắng đọng sắt trong tim có liên quan (duy trì T2* >20ms) trong hơn 1 năm quan sát, mặc dù vẫn tiếp tục được truyền máu đáng kể.
Đối với bệnh nhân bị hội chứng thalassemia không phụ thuộc truyền máu mà quá tải sắt, trị liệu với Exjade liều 10 mg/kg/ngày trong 1 năm cho kết quả nồng độ sắt trong gan trung bình giảm là 3,8 mg Fe/g dw so với ban đầu, trong khi nhóm chứng dùng placebo thì nồng độ này lại tăng trung bình 0,38 mg Fe/g dw so với ban đầu. Ngoài ra, khi trị liệu Exjade liều 10 mg/kg/ngày trong 1 năm, nồng độ ferritin trong huyết thanh trung bình giảm 222,0microgram/L, trong khi ở nhóm chứng dùng placebo thì nồng độ này tăng 114,5microgram/L so với ban đầu.
CÁC NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG
Một thử nghiệm lâm sàng pha III, nhãn mở, ngẫu nhiên có đối chứng với thuốc có hoạt tính, so sánh giữa Exjade và Desferal (deferoxamine) được tiến hành với bệnh nhân beta-thalassemia và nhiễm hemosiderin do truyền máu. Bệnh nhân từ 2 tuổi trở lên được chia ngẫu nhiên với tỉ số 1:1 để dùng hoặc Exjade dạng uống với liều khởi đầu 5, 10, 20 hoặc 30 mg/kg ngày một lần hoặc Desferal (deferoxamine) tiêm dưới da với liều khởi đầu từ 20 đến 60 mg/kg ít nhất 5 ngày/tuần dựa trên nồng độ sắt trong gan (LIC) ở thời điểm bắt đầu nghiên cứu (2 đến 3, >3 đến 7, >7 đến 14 và >14 mg Fe/g trọng lượng khô (dw)). Bệnh nhân chọn ngẫu nhiên vào nhóm deferoxamine mà có giá trị LIC <7mg/g dw được tiếp tục dùng liều deferoxamine đã dùng trước đó, mặc dù liều dùng đó có thể cao hơn đề cương nghiên cứu.
LIC được đánh giá vào lúc bắt đầu và sau 12 tháng điều trị bằng sinh thiết gan hoặc đo không xâm lấn bằng thiết bị đo độ cảm ứng từ trường sinh học. Tỷ lệ thành công, tiêu chí chính về hiệu quả, được xác định là sự giảm giá trị LIC ≥3 mg Fe/g dw cho các trường hợp có giá trị LIC lúc ban đầu ≥10 mg Fe/g dw, giảm xuống mức <7 mg Fe/g dw cho các trường hợp có giá trị LIC lúc ban đầu trong khoảng từ 7 đến <10 mg Fe/g dw, hoặc duy trì hoặc giảm LIC cho các trường hợp giá trị LIC lúc ban đầu <7 mg Fe/g dw. Exjade được đánh giá là không kém hơn deferoxamine nếu giới hạn dưới của khoảng tin cậy 95% (hai phía) của sự khác biệt về tỷ lệ thành công là trên -15%.
Tổng số có 586 bệnh nhân được điều trị ngẫu nhiên. Đặc tính bệnh nhân được cân bằng tốt giữa 2 nhóm. 51% bệnh nhân dưới 16 tuổi. Tỷ lệ thành công chung là 52,9% cho Exjade và 66,4% cho deferoxamine với sự khác biệt là -13,5% về tỷ lệ thành công và khoảng tin cậy  95% từ -21,6 đến -5,4. Sự không thua kém so với deferoxamine không đạt được bởi giới hạn dưới của khoảng tin cậy dưới -15%. Điều này được cho là do sự mất cân bằng giữa liều được chỉ định theo đề cương nghiên cứu với liều dùng thực tế trong hai nhóm bệnh nhân dùng liều thấp nhất của nhánh điều trị deferoxamine (Bảng 1). Tuy nhiên, sự không thua kém này lại được biểu thị ở một nhóm bệnh nhân với nồng độ sắt/gan lúc ban đầu ≥7 mg Fe/g dw mà được chia vào các nhóm dùng liều cao hơn (Exjade liều 20 hoặc 30 mg/kg và deferoxamine liều ≥35 mg/kg). Tỷ lệ thành công với Exjade và deferoxamine tương ứng là 58,6% và 58,9%, và giới hạn dưới của khoảng tin cậy 95% (-10,2%) đều trên ngưỡng không thua kém là -15%.
Với bệnh nhân có LIC ≥7 mg Fe/g dw mà được điều trị với Exjade 20 đến 30 mg/kg mỗi ngày, đã ghi nhận sự giảm LIC có ý nghĩa thống kê so với nồng độ ban đầu đã được quan sát thấy (-5,3±8,0 mg Fe/g dw, p <0,001, t-test), trong khi không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê so với deferoxamine (-4,3±5,8 mg Fe/g dw, p=0,367). Tác dụng phụ thuộc liều dùng trên nồng độ ferritin huyết thanh và tỷ số bài tiết sắt/thu nhận sắt với liều Exjade từ 5 đến 30 mg/kg cũng đã được quan sát thấy (Bảng 1).

Một thử nghiêm lâm sàng thứ 2, thử nghiệm pha II nhãn mở, không có đối chứng, đánh giá hiệu quả và tính an toàn của Exjade thực hiện trong 1 năm với bệnh nhân thiếu máu mạn tính và nhiễm hemosiderin do truyền máu mà không thể điều trị bằng deferoxamine cũng đã được tiến hành. Bệnh nhân được dùng Exjade liều 5, 10, 20, hoặc 30 mg/kg mỗi ngày dựa trên giá trị LIC ban đầu. Tiêu chí chính là để cho thấy tỷ lệ thành công có ý nghĩa thống kê lớn hơn 50% khi dùng Exjade.
Trên tổng số 184 bệnh nhân được điều trị trong nghiên cứu: có 85 bệnh nhân bị beta-thalassemia và 99 bệnh nhân bị các bệnh thiếu máu bẩm sinh hoặc mắc phải khác (hội chứng loạn sản tủy, n=47; hội chứng Diamond-Blackfan, n=30; các bệnh khác, n=22). 19% bệnh nhân <16 tuổi và 16% bệnh nhân ≥65 tuổi. 37 bệnh nhân không được dùng liệu pháp thải sắt trước đó. Trên toàn bộ bệnh nhân, tỷ lệ thành công (50,5%) cao hơn không có ý nghĩa thống kê so với 50%. Điều này được cho là do liều dùng 5 và 10 mg/kg không đủ đối với mức độ thu nhận sắt do tiếp tục truyền máu. Tuy nhiên, với bệnh nhân có LIC ≥7mg Fe/g dw và LIC được đánh giá ở cả lúc bắt đầu và lúc kết thúc nghiên cứu và được điều trị bằng Exjade với liều 20 đến 30 mg/kg mỗi ngày, tỷ lệ thành công là 58,5% [p=0,022 (50,3; 66,6)] và đã có một sự giảm tuyệt đối về LIC có ý nghĩa thống kê từ lúc ban đầu cho đến khi kết thúc nghiên cứu (-5,5±7,4 mg Fe/g dw; p<0,001; t-test). Cũng đã có tác dụng phụ thuộc liều trên ferritin huyết thanh và tỷ số bài tiết sắt/thu nhận sắt theo liều từ 5 đến 30 mg/kg mỗi ngày.
Một nghiên cứu thứ 3 được tiến hành ở bệnh nhân mắc bệnh hồng cầu hình liềm và nhiễm hemosiderin do truyền máu. Đây là một nghiên cứu pha II, ngẫu nhiên, nhãn mở, nghiên cứu tính an toàn và hiệu quả của Exjade so sánh với deferoxamine trong một năm. Bệnh nhân được điều trị ngẫu nhiên với Exjade với các liều 5, 10, 20, hoặc 30 mg/kg mỗi ngày hoặc deferoxamine tiêm dưới da với liều từ 20 đến 60 mg/kg mỗi ngày trong 5 ngày/tuần theo giá trị của LIC lúc ban đầu.
Tổng số 195 bệnh nhân được điều trị trong nghiên cứu này: 132 với Exjade và 63 với deferoxamine. 44% bệnh nhân <16 tuổi và 91% là người da đen. Khi kết thúc nghiên cứu, mức thay đổi LIC trung bình trong dân số nghiên cứu tuân thủ đề cương-1 (per protocol-1), bao gồm các bệnh nhân có ít nhất 1 đánh giá về LIC sau khi điều trị, là -1,3 mg Fe/g dw cho bệnh nhân dùng Exjade (n=113) và -0,7 mg Fe/g dw cho bệnh nhân dùng deferoxamine (n=54).
Một nghiên cứu phụ về tim được tiến hành như là một phần của nghiên cứu pha IV. Nghiên cứu phụ về tim này là một nghiên cứu tiến cứu nhãn mở, được tiến hành trong một năm, bao gồm hai nhóm bệnh nhân beta-thalassemia bị quá tải sắt nặng với giá trị phân suất tống máu thất trái LVEF ≥56%: 114 bệnh nhân có giá trị T2* lúc ban đầu là >5 cho đến <20 ms biểu hiện có nhiễm sắt cơ tim (nhóm bệnh nhân điều trị) và 78 bệnh nhân có giá trị T2* cơ tim ≥20 ms cho thấy không bị lắng đọng sắt ở tim đáng kể trên lâm sàng (nhóm bệnh nhân  phòng ngừa). Trong nhóm bệnh nhân có mục tiêu điều trị, liều khởi đầu deferasirox là 30 mg/kg/ngày, với sự gia tăng đến liều lớn nhất 40 mg/kg/ngày. Tiêu chí chính của nghiên cứu phụ về tim này là thay đổi của T2* vào thời điểm 1 năm. Trong nhóm bệnh nhân điều trị, T2* (trung bình nhân ± hệ số biến thiên) tăng lên một cách có ý nghĩa từ giá trị ban đầu là 11,2 ms ± 40,5% lên 12,9 ms ± 49,5%, thể hiện sự cải thiện đáng kể là 16% (p<0,0001). Trong nhóm bệnh nhân điều trị, sự cải thiện T2* được quan sát thấy ở 69,5% bệnh nhân và sự ổn định T2* thấy được ở 14,3% bệnh nhân. LVEF duy trì ổn định và trong giới hạn bình thường: 67,4 ± 5,7% đến 67,1 ± 6,0%. Trong nhóm bệnh nhân phòng ngừa, giá trị T2* cơ tim đã được duy trì trong giới hạn bình thường và không thay đổi so với giá trị ban đầu, từ 32,0 ms ± 25,6% đến 32,5 ms ± 25,1% (+2%; p=0,565) cho thấy rằng việc điều trị hằng ngày với deferasirox có thể phòng ngừa quá tải sắt trong cơ tim trên bệnh nhân beta-thalassemia có tiền sử truyền máu nhiều, và vẫn đang phải tiếp tục truyền máu đều đặn.
Những bệnh nhân trong nhóm điều trị của nghiên cứu chính 1 năm có quyền lựa chọn để tham gia vào hai nghiên cứu 1 năm mở rộng. Sau khoảng thời gian ba năm điều trị, đã có một sự gia tăng dần có ý nghĩa lâm sàng và có ý nghĩa thống kê (p<0,0001) về giá trị trung bình nhân chung của T2* tim từ ban đầu, trong phân nhóm quá tải sắt ở tim nặng mà có nguy cơ cao bị suy tim (T2* >5 cho đến <10 ms), và với phân nhóm có quá tải sắt ở tim nhẹ và vừa (T2* từ 10 đến 20 ms) (Bảng 2). Sử dụng tỷ số trung bình nhân, sự gia tăng giá trị T2* là 43% so với giá trị ban đầu ở tất cả các bệnh nhân, tăng 37% so với ban đầu ở phân nhóm bệnh nhân có T2* từ >5 đến <10 ms, và tăng 46% ở phân nhóm bệnh nhân có T2* từ 10 đến <20 ms. Việc tiếp tục điều trị với Exjade cho đến 3 năm với liều >30 mg/kg/ngày làm giảm một cách hiệu quả lượng sắt trong tim ở bệnh nhân thalassemia thể nặng có nhiễm sắt cơ tim như đã thấy ở số bệnh nhân đã có giá trị T2* về bình thường hoặc cải thiện đến một mức tương ứng với nguy cơ suy tim thấp hơn (Bảng 3).

Một nghiên cứu mù đôi ngẫu nhiên có đối chứng placebo nhằm so sánh Exjade và giả dược được tiến hành trên bệnh nhân bị hội chứng thalassemia không phụ thuộc truyền máu và quá tải sắt. Những bệnh nhân ≥10 tuổi đưa vào nghiên cứu được chia ngẫu nhiên theo tỷ số 2:1:2:1 để dùng hoặc Exjade 5 mg/kg/ngày hoặc Exjade 10 mg/kg/ngày hoặc giả dược tương ứng.
Đặc tính không phụ thuộc truyền máu được xác nhận dựa trên việc không phải truyền máu trong 6 tháng trước khi tham gia vào nghiên cứu, và sẽ bị loại khỏi nghiên cứu nếu dự kiến phải truyền máu đều đặn trong thời gian nghiên cứu. Bệnh nhân được chẩn đoán quá tải sắt nếu nồng độ ferritin huyết thanh >300microgram/L khi sàng lọc (lấy 2 giá trị nồng độ liên tiếp cách nhau ít nhất 14 ngày) và LIC ≥5 mg Fe/g dw được đo bằng R2 MRI khi sàng lọc. Tất cả bệnh nhân có hội chứng thalassemia không phụ thuộc truyền máu được đưa vào nghiên cứu ngoại trừ những bệnh nhân thalassemia có các biến thể HbS hoặc bệnh nhân mà trên lâm sàng có thể trích máu tĩnh mạch được.
Tổng số có 166 bệnh nhân được ngẫu nhiên hóa. Đặc tính dân số được cân bằng tốt. Chiếm chủ yếu là beta-thalassemia thể trung bình, 95 bệnh nhân (57,2%) và HbE beta-thalassemia, 49 bệnh nhân (29,5%). Tiêu chí đánh giá hiệu quả chính về sự thay đổi nồng độ sắt trong gan (LIC) thời điểm ban đầu so với sau 52 tuần là có ý nghĩa thống kê thiên về 2 nhóm điều trị bằng Exjade so với giả dược (Bảng 4). Hơn nữa, mức liều có hiệu quả tốt hơn có ý nghĩa thống kê là mức liều 10 mg/kg/ngày.

Kết quả về tiêu chí hiệu quả chính được hỗ trợ bởi các phân tích bổ sung, trong đó các phân tích này cho thấy hiệu quả của thuốc phụ thuộc liều rõ rệt; được phản ánh bằng tỷ lệ bệnh nhân có độ giảm LIC ≥3 mg Fe/g dw ở nhóm dùng liều 10 mg/kg/ngày so với nhóm dùng liều 5 mg/kg/ngày (lần lượt là 56,4% so với 32,7%). Ngoài ra, giảm LIC ≥30% sau 52 tuần so với lúc ban đầu được ghi nhận nhiều hơn gấp khoảng 2 lần ở nhóm dùng Exjade liều 10 mg/kg/ngày (49,15%) so với nhóm dùng Exjade liều 5 mg/kg/ngày (25,5%).
Trong một nghiên cứu để đánh giá độ an toàn của viên nén phân tán và viên nén bao phim deferasirox, 173 bệnh nhân người lớn và trẻ em bị hội chứng thalassemia phụ thuộc truyền máu hoặc bị hội chứng loạn sản tủy được điều trị trong 24 tuần. Quan sát thấy có sự tương đương về dữ liệu an toàn giữa dạng bào chế viên nén phân tán và viên nén bao phim. Nhóm dùng viên nén bao phim được báo cáo là tuân thủ điều trị cao hơn, mức độ hài lòng của bệnh nhân cao hơn và cảm giác ngon miệng hơn.
ĐẶC TÍNH DƯỢC ĐỘNG HỌC (PK)
Hấp thu: Deferasirox được hấp thu sau khi dùng đường uống với thời gian trung vị đạt được nồng độ đỉnh trong huyết tương (t_max) khoảng 1,5 - 4 giờ. Sinh khả dụng tuyệt đối (diện tích dưới đường cong nồng độ - AUC) của deferasirox ở viên nén Exjade khoảng 70% so với một liều tiêm tĩnh mạch. Tổng lượng thuốc tồn lưu (AUC) tăng xấp xỉ gấp đôi khi dùng cùng với bữa ăn sáng nhiều chất béo (hàm lượng chất béo >50% calo) và khoảng 50% khi dùng cùng với bữa ăn sáng chuẩn. Sinh khả dụng (AUC) của deferasirox tăng lên vừa phải (khoảng 13-25%), khi được dùng trước bữa ăn 30 phút với hàm lượng chất béo bình thường hoặc cao. Tổng lượng thuốc tồn lưu (diện tích dưới đường cong nồng độ) đối với deferasirox sau khi uống viên nén được phân tán trong nước cam hoặc nước táo tương đương với sau khi phân tán trong nước (tỷ số AUC tương đối là 103% khi dùng nước cam và 90% khi dùng nước táo).
Phân bố: Deferasirox gắn nhiều với protein huyết tương (99%), hầu như duy nhất là albumin huyết thanh, và có thể tích phân bố nhỏ vào khoảng 14 L ở người lớn.
Biến đổi sinh học: Glucuronide hóa là đường chuyển hóa chính đối với deferasirox, sau đó bài tiết qua mật. Sự khử liên hợp các glucuronide ở ruột và tái hấp thu sau đó (chu trình gan-ruột) có thể xảy ra. Deferasirox chủ yếu được glucuronide hóa bởi UGT1A1 và với một mức độ ít hơn bởi UGT1A3. Sự chuyển hóa deferasirox qua sự dị hóa với CYP450 (oxy hóa) dường như rất ít ở người (khoảng 8%). Chưa thấy sự ức chế chuyển hóa deferasirox do hydroxyurea in vitro. Deferasirox đi vào chu trình gan ruột. Trong một nghiên cứu trên người tình nguyện khỏe mạnh, dùng cholestyramine sau một liều đơn deferasirox dẫn đến giảm 45% nồng độ deferasirox (AUC).
Thải trừ: Deferasirox và các chất chuyển hóa của nó chủ yếu được bài tiết qua phân (84% liều dùng). Bài tiết deferasirox và các chất chuyển hóa của nó qua thận rất ít (8% liều dùng). Thời gian bán thải (t_1/2) trung bình từ 8 đến 16 giờ.
Sự tuyến tính/ không tuyến tính: Nồng độ đỉnh (C_max) và diện tích dưới đường cong nồng độ (AUC_{0-24 giờ}) của deferasirox tăng gần tuyến tính với liều dùng ở trạng thái ổn định. Khi dùng đa liều, nồng độ tồn lưu thuốc tăng lên từ 1,3 đến 2,3 lần.
Đối tượng bệnh nhân đặc biệt
Bệnh nhi: Nồng độ thuốc toàn bộ ở thiếu niên (12 đến ≤17 tuổi) và trẻ em (2 đến <12 tuổi) đối với deferasirox sau khi dùng đơn liều và đa liều thấp hơn so với ở bệnh nhân người lớn. Ở trẻ em dưới 6 tuổi nồng độ thuốc thấp hơn khoảng 50% so với người lớn. Vì liều dùng được điều chỉnh cho từng bệnh nhi tùy theo đáp ứng nên không có khả năng có các hậu quả trên lâm sàng.
Giới tính: Phụ nữ có độ thanh thải biểu kiến của deferasirox thấp hơn một cách vừa phải (17,5%) so với nam giới. Vì liều dùng được điều chỉnh cho từng bệnh nhân tùy theo đáp ứng nên không có khả năng có các hậu quả trên lâm sàng.
Bệnh nhân cao tuổi: Chưa có nghiên cứu về dược động học của deferasirox trên bệnh nhân cao tuổi (từ 65 tuổi trở lên).
Suy thận hoặc suy gan: Chưa có nghiên cứu dược động học của deferasirox trên bệnh nhân suy thận. Diện tích dưới đường cong trung bình của deferasirox ở 6 bệnh nhân bị suy gan nhẹ (Child-Pugh A) tăng 16% so với giá trị có được của 6 bệnh nhân có chức năng gan bình thường. AUC trung bình của deferasirox ở 6 bệnh nhân suy gan trung bình (Child-Pugh B) tăng lên 76% so với giá trị có được của 6 bệnh nhân có chức năng gan bình thường. C_max trung bình của deferasirox ở cả bệnh nhân suy gan nhẹ và trung bình đều tăng 22% so với bệnh nhân có chức năng gan bình thường. Tác động đối với bệnh nhân suy gan nặng (Child-Pugh C) chỉ được đánh giá ở một bệnh nhân (xem phần Liều lượng và cách dùng và Cảnh báo). Dược động học của deferasirox không bị ảnh hưởng bởi các mức nồng độ transaminase gan cao đến 5 lần so với giới hạn trên của mức bình thường.

An toàn tiền lâm sàng

Các dữ liệu an toàn tiền lâm sàng không phát hiện nguy cơ đặc biệt nào đối với bệnh nhân bị quá tải sắt, dựa trên các nghiên cứu thông thường về dược lý học an toàn, độc tính liều lặp lại, độc tính trên gen hoặc khả năng gây ung thư. Phát hiện chính là độc tính với thận và đục thủy tinh thể. Các phát hiện tương tự đã quan sát thấy ở động vật mới sinh và động vật chưa trưởng thành. Độc tính với thận chủ yếu được cho là do sự cạn kiệt sắt ở động vật không bị quá tải sắt từ trước.
Khả năng gây độc đối với sự sinh sản đã được đánh giá trên chuột và thỏ. Deferasirox không gây quái thai nhưng làm tăng tần suất những thay đổi về bộ xương và chuột con chết lưu khi dùng liều cao gây độc mạnh cho vật mẹ không bị quá tải sắt. Deferasirox không gây các tác dụng khác trên sự thụ thai hoặc sự sinh sản.

Chỉ định/Công dụng

Điều trị quá tải sắt mạn tính do truyền máu (thừa sắt do truyền máu): Exjade được chỉ định để điều trị quá tải sắt mạn tính do truyền máu thường xuyên (≥7mL hồng cầu lắng/kg/tháng) ở những bệnh nhân bị beta thalassemia thể nặng từ 6 tuổi trở lên.
Exjade cũng được chỉ định để điều trị quá tải sắt mạn tính do truyền máu khi bị chống chỉ định dùng deferoxamine hoặc điều trị bằng deferoxamine không thỏa đáng trong các nhóm bệnh nhân sau:
- Ở trẻ em từ 2 đến 5 tuổi bị beta thalassemia thể nặng bị quá tải sắt do truyền máu thường xuyên (≥7mL hồng cầu lắng/kg/tháng).
- Ở người lớn và trẻ em từ 2 tuổi trở lên bị beta thalassemia thể nặng bị quá tải sắt do truyền máu không thường xuyên (<7mL hồng cầu lắng/kg/tháng).
- Ở người lớn và trẻ em từ 2 tuổi trở lên bị các bệnh thiếu máu khác.
Điều trị quá tải sắt mạn tính trong hội chứng thalassemia không phụ thuộc truyền máu: Exjade được chỉ định để điều trị quá tải sắt mạn tính ở bệnh nhân từ 10 tuổi trở lên bị hội chứng thalassemia không phụ thuộc truyền máu (NTDT) và có nồng độ sắt ở gan (LIC) ít nhất là 5 miligam sắt mỗi gam trọng lượng khô (dw) của gan (mg Fe/g dw) và nồng độ ferritin huyết thanh lớn hơn 300mcg/l. Chỉ định này dựa trên sự đạt được nồng độ sắt ở gan dưới 5 mg Fe/g trọng lượng khô (xem Các nghiên cứu lâm sàng). Sự cải thiện về sống còn hoặc các triệu chứng liên quan đến bệnh chưa được xác định.
Hạn chế sử dụng: Độ an toàn và hiệu quả của Exjade khi được dùng với liệu pháp thải sắt khác chưa được xác định.

Liều lượng & Cách dùng

Quá tải sắt do truyền máu: Trước khi bắt đầu điều trị, cần có được:
- Nồng độ ferritin huyết thanh
- Nồng độ creatinin huyết thanh ban đầu đo 2 lần xét nghiệm (do sự thay đổi ở các lần đo) và xác định độ thanh thải creatinin (phương pháp Cockcroft-Gault) (xem Liều lượng và Cách dùng, Cảnh báo).
- Nồng độ transaminase và bilirubin huyết thanh (xem Liều lượng và Cách dùng, Cảnh báo).
- Khám thính giác và khám mắt ban đầu (xem Cảnh báo).
Liều dùng: Khuyến cáo khởi đầu điều trị bằng Exjade sau khi truyền khoảng 20 đơn vị hồng cầu lắng (khoảng 100mL/kg) hoặc khi có dấu hiệu qua theo dõi trên lâm sàng là quá tải sắt mạn tính (ví dụ ferritin huyết thanh >1000microgam/L). Liều dùng (tính bằng mg/kg) phải được tính và làm tròn thành trọn viên có hàm lượng gần nhất.
Mục tiêu của liệu pháp thải sắt là để loại bỏ lượng sắt đã được đưa vào cơ thể qua truyền máu, và khi cần, để làm giảm gánh nặng sắt hiện có. Việc quyết định loại bỏ lượng sắt tích lũy phải tùy thuộc vào từng cá thể dựa trên lợi ích lâm sàng được mong đợi và nguy cơ của liệu pháp thải sắt.
Điều trị bằng Exjade chỉ nên được bắt đầu và duy trì bởi bác sĩ có kinh nghiệm trong điều trị quá tải sắt mạn tính.
Liều khởi đầu:
Liều uống khởi đầu hàng ngày của Exjade được khuyến cáo cho trẻ em từ 2 tuổi trở lên là 20 mg/kg thể trọng, uống một lần mỗi ngày.
Có thể xem xét dùng liều khởi đầu hàng ngày là 30 mg/kg cho những bệnh nhân dùng trên 14 mL/kg/tháng hồng cầu lắng (khoảng >4 đơn vị/tháng cho một người lớn) và đối với những người mà mục tiêu là làm giảm sự quá tải sắt.
Có thể xem xét dùng liều khởi đầu hàng ngày là 10 mg/kg cho những bệnh nhân dùng dưới 7 mL/kg/tháng hồng cầu lắng (khoảng <2 đơn vị/tháng cho một người lớn) và đối với những người mà mục tiêu là duy trì nồng độ sắt trong cơ thể.
Đối với những bệnh nhân đáp ứng tốt khi điều trị bằng deferoxamine, có thể xem xét dùng liều Exjade khởi đầu bằng một nửa liều deferoxamine (ví dụ một bệnh nhân đang dùng 40 mg/kg/ngày deferoxamine, 5 ngày mỗi tuần (hoặc tương đương) có thể chuyển sang liều Exjade khởi đầu là 20 mg/kg/ngày).
Hiệu chỉnh liều:
Khuyến cáo theo dõi nồng độ ferritin trong huyết thanh mỗi tháng và nếu cần thì điều chỉnh liều Exjade mỗi 3-6 tháng dựa trên các biến chuyển của ferritin huyết thanh. Có thể điều chỉnh liều từng bước 5-10 mg/kg, phù hợp với đáp ứng của từng bệnh nhân và mục tiêu điều trị (điều trị duy trì hoặc làm giảm gánh nặng về sắt). Với bệnh nhân dùng liều 30 mg/kg mà không đủ kiểm soát tình trạng bệnh (ví dụ nồng độ ferritin trong huyết thanh vẫn lớn hơn 2.500mcg/L và không thấy có chiều hướng giảm nồng độ theo thời gian) thì liều dùng đến 40 mg/kg có thể được xem xét. Không khuyến cáo dùng các liều trên 40 mg/kg vì chưa có nhiều kinh nghiệm với các liều trên mức này.
Ở bệnh nhân có nồng độ ferritin huyết thanh đạt tới mục tiêu điều trị (thường khoảng từ 500 đến 1.000microgam/L), giảm liều từng bước từ 5 đến 10 mg/kg cần được xem xét để duy trì nồng độ ferritin huyết thanh trong khoảng mục tiêu. Nếu ferritin huyết thanh hạ ổn định dưới 500microgram/L, cần xem xét ngừng điều trị. Cũng như các thuốc thải sắt khác, nguy cơ độc tính của Exjade có thể tăng lên khi dùng liều cao một cách không phù hợp cho bệnh nhân có mức gánh nặng về sắt thấp hoặc có nồng độ ferritin huyết thanh tăng không đáng kể (xem phần Cảnh báo).
Hội chứng thalassemia không phụ thuộc truyền máu: Điều trị bằng Exjade chỉ nên được cân nhắc khi bệnh nhân bị hội chứng thalassemia không phụ thuộc truyền máu có LIC ít nhất 5 mg Fe/g dw và nồng độ ferritin huyết thanh cao hơn 300mcg/L.
Trước khi bắt đầu điều trị, cần có được:
- LIC là phương pháp xác định quá tải sắt được ưa chọn và nên được dùng ở những nơi sẵn có.
- Nồng độ ferritin huyết thanh ít nhất ở 2 lần đo cách nhau 1 tháng (xem Các nghiên cứu lâm sàng).
- Nồng độ creatinin huyết thanh ban đầu đo 2 lần xét nghiệm (do sự thay đổi ở các lần đo) và xác định độ thanh thải creatinin (phương pháp Cockcroft-Gault) (xem Liều lượng và Cách dùng, Cảnh báo).
- Nồng độ transaminase và bilirubin huyết thanh (xem Liểu lượng và Cách dùng, Cảnh báo)
- Khám thính giác và khám mắt ban đầu (xem Cảnh báo).
Liều dùng
Liều ban đầu: Khuyến cáo sử dụng liều ban đầu hàng ngày của Exjade là 10 mg/kg trọng lượng cơ thể.
Hiệu chỉnh liều: Khuyến cáo theo dõi nồng độ ferritin trong huyết thanh hàng tháng. Sau mỗi đợt điều trị 3-6 tháng, cân nhắc tăng liều thêm 5-10 mg/kg nếu LIC của bệnh nhân ≥7 mg Fe/g dw, hoặc nồng độ ferritin trong huyết thanh luôn >2000microgram/L mà không có dấu hiệu giảm, và bệnh nhân dung nạp thuốc tốt. Không khuyến cáo dùng liều trên 20 mg/kg vì chưa có bằng chứng về việc sử dụng mức liều này trên những bệnh nhân bị hội chứng thalassemia không phụ thuộc truyền máu.
Trên những bệnh nhân không đánh giá được LIC mà nồng độ ferritin trong huyết thanh ≤2000microgram/L thì không nên dùng liều quá 10 mg/kg.
Ở những bệnh nhân liều dùng đã được tăng lên >10 mg/kg, nếu LIC <7 mg Fe/g dw hoặc nếu nồng độ ferritin trong huyết thanh ≤2000microgram/L thì khuyến cáo giảm liều xuống còn 10 mg/kg hoặc thấp hơn.
Khi nồng độ sắt trong cơ thể đạt được mức phù hợp (LIC <3 mg Fe/g dw hoặc nồng độ ferritin trong huyết thanh <300microgram/L) thì nên dừng điều trị. Trong trường hợp có bằng chứng quá tải sắt qua giám sát trên lâm sàng thì lại bắt đầu điều trị.
Quá tải sắt do truyền máu và hội chứng thalassemia không phụ thuộc truyền máu
Các nhóm bệnh nhân đặc biệt
Bệnh nhân suy thận: Đối với bệnh nhân suy thận (độ thanh thải creatinin (ClCr) 40-60mL/phút), giảm liều khởi đầu 50%. Không sử dụng Exjade cho những bệnh nhân có nồng độ creatinin huyết thanh lớn hơn 2 lần giới hạn trên của mức bình thường hoặc độ thanh thải creatinin dưới 40mL/phút (xem Chống chỉ định). Exjade có thể gây suy thận. Cần theo dõi nồng độ creatinin huyết thanh và tính độ thanh thải creatinin (sử dụng phương pháp Cockcroft-Gault) trong khi điều trị ở tất cả các bệnh nhân. Giảm liều, tạm ngừng hoặc ngừng dùng Exjade dựa trên sự tăng creatinin huyết thanh (xem Cảnh báo).
Thay đổi liều đối với sự tăng creatinin huyết thanh khi dùng Exjade: Đối với sự tăng creatinin huyết thanh trong khi điều trị bằng Exjade (xem Cảnh báo), thay đổi liều như sau:
Quá tải sắt do truyền máu
Người lớn và thiếu niên (từ 16 tuổi trở lên): Nếu creatinin huyết thanh tăng 33% hoặc nhiều hơn so với trị số xét nghiệm trung bình ban đầu, lặp lại xét nghiệm creatinin huyết thanh trong vòng 1 tuần và nếu vẫn tăng 33% hoặc nhiều hơn, giảm liều 10 mg/kg.
Bệnh nhân trẻ em (từ 2-15 tuổi): Giảm liều 10 mg/kg nếu creatinin huyết thanh tăng hơn 33% so với trị số xét nghiệm trung bình ban đầu và lớn hơn giới hạn trên của mức bình thường phù hợp theo tuổi.
Tất cả bệnh nhân (không kể độ tuổi): Ngừng điều trị đối với creatinin huyết thanh lớn hơn 2 lần giới hạn trên của mức bình thường phù hợp theo tuổi hoặc độ thanh thải creatinin <40mL/phút (xem Chống chỉ định).
Hội chứng thalassemia không phụ thuộc truyền máu
Người lớn và thiếu niên (từ 16 tuổi trở lên): Nếu creatinin huyết thanh tăng 33% hoặc nhiều hơn, cao hơn trị số xét nghiệm trung bình ban đầu, lặp lại xét nghiệm creatinin huyết thanh trong vòng 1 tuần và nếu vẫn tăng 33% hoặc nhiều hơn, tạm ngừng điều trị nếu dùng liều 5 mg/kg, hoặc giảm liều 50% nếu dùng liều 10 mg/kg hoặc 20 mg/kg.
Bệnh nhân trẻ em (từ 10-15 tuổi): Giảm liều 5 mg/kg nếu creatinin huyết thanh tăng hơn 33%, cao hơn trị số xét nghiệm trung bình ban đầu và lớn hơn giới hạn trên của mức bình thường phù hợp theo tuổi.
Tất cả bệnh nhân (không kể độ tuổi): Ngừng điều trị đối với creatinin huyết thanh lớn hơn 2 lần giới hạn trên của mức bình thường phù hợp theo tuổi hoặc độ thanh thải creatinin <40mL/phút (xem Chống chỉ định).
Thay đổi liều dựa trên thuốc dùng đồng thời
Thuốc gây cảm ứng UDP-glucuronosyltransferases (UGT): Sử dụng đồng thời các thuốc gây cảm ứng UGT làm giảm nồng độ toàn thân của Exjade. Tránh dùng đồng thời thuốc gây cảm ứng mạnh UGT (ví dụ rifampicin, phenytoin, phenobarbital, ritonavir) với Exjade. Nếu phải dùng Exjade với một trong những thuốc này, xem xét tăng liều khởi đầu của Exjade 50%, theo dõi nồng độ ferritin huyết thanh và đáp ứng lâm sàng để điều chỉnh liều thêm (xem Tương tác).
Thuốc tách acid mật: Sử dụng đồng thời với thuốc tách acid mật làm giảm nồng độ toàn thân của Exjade. Tránh dùng đồng thời thuốc tách acid mật (ví dụ cholestyramine, colesevelam, colestipol) với Exjade. Nếu phải dùng Exjade với một trong những thuốc này, xem xét tăng liều khởi đầu của Exjade 50%, theo dõi nồng độ ferritin huyết thanh và đáp ứng lâm sàng để điều chỉnh liều thêm (xem Tương tác).
Bệnh nhân suy gan: Exjade đã được nghiên cứu trong một thử nghiệm lâm sàng ở các đối tượng suy gan. Trong một nghiên cứu liều đơn (20 mg/kg) ở những bệnh nhân có các mức độ suy gan khác nhau, nồng độ deferasirox tăng so với những bệnh nhân có chức năng gan bình thường. Tổng diện tích dưới đường cong (AUC) trung bình của deferasirox (tự do và gắn kết) tăng 16% ở 6 bệnh nhân suy gan nhẹ (Child-Pugh A) và 76% ở 6 bệnh nhân suy gan trung bình (Child-Pugh B) so với 6 bệnh nhân có chức năng gan bình thường. Ảnh hưởng của suy gan nặng (Child-Pugh C) được đánh giá chỉ ở 1 bệnh nhân. Tránh sử dụng Exjade cho bệnh nhân suy gan nặng (Child-Pugh C). Đối với bệnh nhân suy gan trung bình (Child-Pugh B), nên giảm liều khởi đầu 50%. Cần theo dõi chặt chẽ bệnh nhân suy gan nhẹ (Child-Pugh A) hoặc suy gan trung bình (Child-Pugh B) về hiệu quả và các phản ứng bất lợi mà có thể cần phải chuẩn độ liều (xem Cảnh báo). Hầu hết các bệnh nhân cần được theo dõi chức năng gan trước khi bắt đầu điều trị, mỗi 2 tuần trong tháng đầu tiên và mỗi tháng sau đó (xem phần Cảnh báo).
Bệnh nhân cao tuổi: Liều khuyến cáo cho bệnh nhân cao tuổi tương tự như đã mô tả trên. Trong các thử nghiệm lâm sàng, bệnh nhân cao tuổi có tần suất phản ứng bất lợi cao hơn người lớn trẻ tuổi và họ cần được theo dõi sát về các phản ứng bất lợi vốn có thể cần phải điều chỉnh liều.
Cách dùng: Exjade phải dùng một lần/ngày khi đói ít nhất 30 phút trước khi ăn, tốt nhất là dùng vào cùng một thời điểm mỗi ngày. Viên nén được phân tán bằng cách khuấy trong một ly nước hoặc nước táo hay nước cam (100-200mL) cho đến khi đạt được hỗn dịch mịn. Sau khi uống hỗn dịch, bất kỳ lượng cặn nào cũng đều phải được pha lại thành hỗn dịch với một ít nước hoặc nước trái cây và uống. Không được nhai viên thuốc hoặc nuốt nguyên cả viên. Không khuyến cáo phân tán trong nước có chứa carbonate hoặc sữa bởi sự tạo bọt và phân tán chậm (xem phần Tương kỵ).

Cảnh báo

Quyết định thải trừ sắt tích tụ cần được cân nhắc cho từng cá thể bệnh nhân dựa trên lợi ích và nguy cơ lâm sàng của liệu pháp thải theo dự đoán (xem phần Liều lượng và Cách dùng).
Cần thận trọng với bệnh nhân cao tuổi do có tần suất cao hơn về các phản ứng bất lợi.
Độc tính đối với thận, suy thận và protein niệu: Exjade có thể gây suy thận cấp, gây tử vong ở một số bệnh nhân và cần được thẩm phân máu ở những bệnh nhân khác. Kinh nghiệm hậu mãi cho thấy hầu hết các trường hợp tử vong xảy ra ở những bệnh nhân có nhiều bệnh đi kèm và những người bị rối loạn huyết học ở giai đoạn tiến xa. Trong các thử nghiệm lâm sàng, bệnh nhân được điều trị bằng Exjade có sự tăng creatinin huyết thanh phụ thuộc liều. Ở những bệnh nhân quá tải sắt do truyền máu, những sự gia tăng này về creatinin xảy ra ở một tần suất cao hơn so với bệnh nhân được điều trị bằng deferoxamine (38% so với 14%, theo thứ tự tương ứng, trong nghiên cứu 1 và 36% so với 22%, theo thứ tự tương ứng, trong nghiên cứu 3) (xem Tác dụng ngoại ý).
Đo nồng độ creatinin huyết thanh 2 lần (do sự thay đổi ở các lần đo) và xác định độ thanh thải creatinin (ước tính theo phương pháp Cockcroft-Gault) trước khi bắt đầu điều trị ở tất cả các bệnh nhân để thiết lập một cơ sở đáng tin cậy trước khi điều trị. Theo dõi nồng độ creatinin huyết thanh hàng tuần trong tháng đầu tiên sau khi bắt đầu hoặc thay đổi điều trị và ít nhất hàng tháng sau đó. Theo dõi nồng độ creatinin huyết thanh và/hoặc độ thanh thải creatinin thường xuyên hơn nếu nồng độ creatinin tăng. Có thể cần phải giảm liều, tạm ngừng hoặc ngừng điều trị dựa trên sự tăng nồng độ creatinin huyết thanh.
Chống chỉ định dùng Exjade ở những bệnh nhân có độ thanh thải creatinin dưới 40mL/phút hoặc nồng độ creatinin huyết thanh lớn hơn 2 lần giới hạn trên của mức bình thường phù hợp theo tuổi.
Tổn thương ống thận, bao gồm hội chứng Fanconi, đã được báo cáo ở những bệnh nhân được điều trị bằng Exjade, thường gặp nhất ở trẻ em và thiếu niên bị bệnh beta-thalassemia và nồng độ ferritin huyết thanh <1500mcg/L.
Protein niệu ngắt quãng (tỷ lệ protein niệu/creatinin niệu >0,6 mg/mg) xảy ra ở 18,6% bệnh nhân được điều trị bằng Exjade so với 7,2% bệnh nhân được điều trị bằng deferoxamine trong nghiên cứu 1. Trong các thử nghiệm lâm sàng ở bệnh nhân thừa sắt do truyền máu, tạm ngừng Exjade cho đến khi tỷ lệ protein niệu/creatinin niệu giảm xuống dưới 0,6 mg/mg. Khuyến cáo theo dõi protein niệu hàng tháng. Cơ chế và ý nghĩa lâm sàng của protein niệu chưa rõ ràng (xem Tác dụng ngoại ý).
Các khuyến cáo để theo dõi chức năng thận được tóm tắt trong bảng 5.

Độc tính đối với gan và suy gan: Exjade có thể gây tổn thương gan, gây tử vong ở một số bệnh nhân. Trong nghiên cứu 1, 4 bệnh nhân (1,3%) đã ngừng dùng Exjade do độc tính đối với gan (viêm gan do thuốc ở 2 bệnh nhân và tăng transaminase huyết thanh ở 2 bệnh nhân bổ sung). Nhiễm độc gan dường như thường gặp hơn ở những bệnh nhân lớn hơn 55 tuổi. Suy gan thường gặp hơn ở những bệnh nhân bị bệnh đi kèm đáng kể, bao gồm xơ gan và suy đa cơ quan (xem Tác dụng ngoại ý).
Đo nồng độ transaminase (AST và ALT) và bilirubin ở tất cả các bệnh nhân trước khi bắt đầu điều trị và mỗi 2 tuần trong tháng đầu tiên và ít nhất hàng tháng sau đó. Xem xét thay đổi liều hoặc tạm ngừng điều trị đối với các trị số tăng nặng hoặc kéo dài.
Tránh sử dụng Exjade ở bệnh nhân suy gan nặng (Child-Pugh C). Giảm liều khởi đầu ở bệnh nhân suy gan trung bình (Child-Pugh B). Bệnh nhân suy gan nhẹ (Child-Pugh A) hoặc suy gan trung bình (Child-Pugh B) có thể có nguy cơ cao bị nhiễm độc gan.
Các rối loạn về máu: Có những báo cáo hậu mãi (cả tự phát và từ những thử nghiệm lâm sàng) về giảm tế bào máu ở bệnh nhân điều trị với Exjade. Hầu hết các bệnh nhân này đều có những rối loạn về máu từ trước thường liên quan đến suy tủy xương (xem phần Tác dụng ngoại ý). Mối liên hệ giữa những triệu chứng này với việc dùng thuốc Exjade là không chắc chắn. Theo xử trí lâm sàng chuẩn đối với những rối loạn về máu này, phải kiểm tra công thức máu thường xuyên. Ngừng điều trị với Exjade phải được xem xét ở những bệnh nhân bị giảm tế bào máu không giải thích được. Điều trị lại với Exjade có thể được xem xét một khi nguyên nhân làm giảm tế bào máu đã được sáng tỏ.
Các rối loạn tiêu hóa: Kích ứng đường tiêu hóa có thể xảy ra trong quá trình điều trị với Exjade. Loét và xuất huyết đường tiêu hóa trên đã được báo cáo ở các bệnh nhân, bao gồm cả trẻ em và thiếu niên dùng Exjade. Rất hiếm trường hợp tử vong do xuất huyết đường tiêu hóa được báo cáo, đặc biệt ở người lớn tuổi bị bệnh máu ác tính giai đoạn nặng và/hoặc bị giảm tiểu cầu. Nhiều ổ loét đã được quan sát thấy ở một số bệnh nhân (xem phần Tác dụng ngoại ý). Bác sĩ và bệnh nhân phải cảnh giác với các dấu hiệu và triệu chứng của loét và xuất huyết tiêu hóa trong khi điều trị bằng Exjade và phải bắt đầu ngay lập tức việc kiểm tra và điều trị thêm nếu nghi ngờ có một biến cố bất lợi nghiêm trọng của đường tiêu hóa. Đã có những báo cáo về các ổ loét phức tạp với thủng đường tiêu hóa (bao gồm cả tử vong).
Thận trọng với những bệnh nhân đang dùng Exjade kết hợp với những thuốc được biết là có khả năng gây loét như các thuốc kháng viêm không steroid (NSAID), corticosteroid hoặc bisphosphonate đường uống, và các bệnh nhân đang dùng thuốc chống đông (xem phần Tương tác) và các bệnh nhân có số lượng tiểu cầu dưới 50x10⁹/L.
Các phản ứng quá mẫn: Các trường hợp hiếm gặp bị các phản ứng quá mẫn nghiêm trọng (như phản ứng phản vệ, phù mạch) đã được báo cáo ở những bệnh nhân dùng Exjade với khởi phát phản ứng xảy ra ngay trong tháng đầu điều trị ở phần lớn các trường hợp (xem phần Tác dụng ngoại ý). Nếu các phản ứng xảy ra nặng, phải ngừng dùng Exjade và phải tiến hành can thiệp y khoa thích hợp. Không được sử dụng trở lại Exjade ở những bệnh nhân đã bị phản ứng quá mẫn trước đây khi dùng deferasirox do nguy cơ sốc phản vệ.
Các rối loạn về da: Các phản ứng bất lợi nghiêm trọng trên da (SCARs), bao gồm hội chứng Stevens-Johnson (SJS), hoại tử biểu bì nhiễm độc (TEN) và phản ứng thuốc có kèm theo tăng bạch cầu ái toan và các triệu chứng toàn thân (DRESS) có thể đe dọa tính mạng hoặc gây tử vong đã được báo cáo. Bệnh nhân nên được thông báo về các dấu hiệu và triệu chứng của phản ứng da nghiêm trọng và được theo dõi chặt chẽ. Nếu nghi ngờ bị phản ứng da nghiêm trọng, phải ngừng dùng Exjade ngay lập tức và không được sử dụng trở lại.
Hiếm gặp trường hợp báo cáo về hồng ban đa dạng trong thời gian điều trị bằng Exjade.
Có thể có nổi ban ở da trong khi điều trị bằng Exjade. Đối với ban mức độ nhẹ đến trung bình, có thể tiếp tục dùng Exjade mà không cần điều chỉnh liều, vì ban thường tự mất đi. Đối với ban nặng hơn, có thể cần phải ngừng điều trị, có thể dùng Exjade trở lại sau khi đã hết ban, với một liều thấp hơn, sau đó tăng liều dần dần.
Thị giác và thính giác: Rối loạn thính giác (nghe giảm) và rối loạn ở mắt (đục thủy tinh thể) đã được ghi nhận trong khi điều trị bằng Exjade (xem phần Tác dụng ngoại ý). Khuyến cáo xét nghiệm về thính giác và về mắt (bao gồm soi đáy mắt) trước khi khởi đầu điều trị bằng Exjade và đều đặn sau đó (mỗi 12 tháng). Nếu thấy có rối loạn, có thể cân nhắc giảm liều hoặc ngừng dùng thuốc.
Ức chế tủy xương: Giảm bạch cầu trung tính, mất bạch cầu hạt, thiếu máu nặng hơn và giảm tiểu cầu, bao gồm cả trường hợp tử vong, đã được báo cáo ở những bệnh nhân được điều trị bằng Exjade. Rối loạn huyết học từ trước có thể làm tăng nguy cơ này. Cần theo dõi số lượng tế bào máu ở tất cả các bệnh nhân. Tạm ngừng điều trị bằng Exjade ở những bệnh nhân xuất hiện giảm tế bào máu cho đến khi nguyên nhân gây giảm tế bào máu đã được xác định. Chống chỉ định dùng Exjade ở những bệnh nhân có số lượng tiểu cầu dưới 50x10⁹/L.
Thải sắt quá mức: Cũng như với điều trị bằng chất thải sắt khác, nguy cơ độc tính của Exjade có thể tăng lên khi dùng liều cao không thích hợp cho những bệnh nhân có gánh nặng sắt thấp hoặc nồng độ sắt huyết thanh chỉ tăng nhẹ.
Đối với những bệnh nhân quá tải sắt do truyền máu, đo nồng độ ferritin huyết thanh hàng tháng để đánh giá về sự thải sắt quá mức có thể có. Nếu nồng độ ferritin huyết thanh giảm xuống dưới 500mcg/L, xem xét tạm ngừng điều trị bằng Exjade, vì sự thải sắt quá mức có thể làm tăng độc tính của Exjade.
Đối với những bệnh nhân bị hội chứng thalassemia không phụ thuộc truyền máu (NTDT), đo nồng độ sắt ở gan (LIC) là phương pháp xác định việc quá tải sắt được ưa thích hơn và nên được dùng nếu sẵn có ở bất cứ đâu mỗi 6 tháng trong khi điều trị. Tạm ngừng sử dụng Exjade khi nồng độ sắt ở gan dưới 3 mg Fe/g trọng lượng khô (dw). Đo nồng độ ferritin huyết thanh hàng tháng, nếu nồng độ ferritin huyết thanh giảm xuống dưới 300mcg/L, tạm ngừng Exjade và đạt được một nồng độ sắt ở gan xác định (xem Các nghiên cứu lâm sàng).
Các lưu ý khác: Exjade không liên quan với chậm tăng trưởng ở trẻ em được theo dõi đến 5 năm trong các thử nghiệm lâm sàng. Tuy nhiên để thận trọng, có thể theo dõi thể trọng và sự tăng trưởng chiều cao của bệnh nhi đều đặn (mỗi 12 tháng).
Viên nén có chứa lactose (1,1 mg lactose đối với mỗi mg deferasirox). Thuốc này không khuyến cáo dùng cho bệnh nhân bị các rối loạn di truyền hiếm gặp về không dung nạp galactose, thiếu hụt lactase trầm trọng hoặc kém hấp thu glucose-galactose.
Ảnh hưởng lên khả năng lái xe và vận hành máy móc: Chưa có nghiên cứu được thực hiện về tác dụng của Exjade trên khả năng lái xe hoặc vận hành máy móc. Những bệnh nhân thỉnh thoảng gặp tác dụng phụ hoa mắt cần thận trọng khi lái xe hoặc vận hành máy móc (xem phần Tác dụng ngoại ý).

Quá Liều

Quá liều: Các trường hợp quá liều (gấp 2 đến 3 lần liều được kê trong nhiều tuần) đã được báo cáo. Trong một trường hợp, tình trạng này gây viêm gan cận lâm sàng nhưng tự khỏi mà không gây hậu quả lâu dài sau khi ngừng thuốc. Các liều đơn 80 mg/kg ở bệnh nhân thalassaemia bị quá tải sắt đã được dung nạp, chỉ ghi nhận có buồn nôn nhẹ và tiêu chảy. Liều đơn đến 40 mg/kg ở người bình thường được dung nạp tốt.
Các dấu hiệu quá liều cấp tính gồm buồn nôn, nôn, nhức đầu và tiêu chảy.
Cách xử lí: Có thể điều trị quá liều bằng cách gây nôn hoặc rửa dạ dày và điều trị triệu chứng.

Chống chỉ định

- Quá mẫn cảm với hoạt chất hoặc với bất kỳ thành phần nào của tá dược.
- Những bệnh nhân hội chứng loạn sản tủy (MDS) nguy cơ cao và những bệnh nhân bị các bệnh ác tính về huyết học và ngoài huyết học được dự kiến là không có lợi khi dùng liệu pháp thải do bệnh tiến triển nhanh.
- Bệnh nhân có độ thanh thải creatine <40mL/phút hoặc nồng độ creatine huyết thanh >2 lần mức giới hạn trên của mức bình thường phù hợp theo tuổi.
- Tình trạng hoạt động cơ thể kém.
- Bệnh ác tính tiến xa.
- Số lượng tiểu cầu <50x10⁹/L.

Sử dụng ở phụ nữ có thai và cho con bú

Phụ nữ có khả năng mang thai: Những nghiên cứu trên động vật cho thấy deferasirox không gây quái thai trên chuột cống và thỏ nhưng làm tăng tần suất có những biến đổi về xương và chuột con chết lưu khi dùng liều cao gây độc nghiêm trọng cho chuột mẹ không bị quá tải sắt. Deferasirox không gây ảnh hưởng nào khác lên khả năng sinh sản hoặc sự sinh sản (xem phần An toàn tiền lâm sàng). Chưa rõ khả năng về nguy cơ trên người.
Cần thận trọng khi phối hợp deferasirox với các thuốc hormon tránh thai chuyển hóa qua CYP3A4 do có thể làm giảm hiệu quả của các thuốc tránh thai (xem phần Tương tác).
Khả năng sinh sản: Trong những nghiên cứu trên chuột, Exjade không gây ảnh hưởng lên khả năng sinh sản hay quá trình sinh sản ngay cả ở liều gây độc (xem phần An toàn tiền lâm sàng).
Phụ nữ có thai: Nhóm C đối với thai kỳ.
Chưa có các nghiên cứu đầy đủ và được kiểm soát tốt với Exjade ở phụ nữ có thai. Sử dụng deferasirox cho động vật trong khi mang thai và cho con bú đã dẫn đến giảm khả năng sống của con và tăng dị dạng về thận trên con đực ở liều ít hơn liều được khuyến cáo ở người. Exjade chỉ nên được sử dụng trong khi mang thai nếu lợi ích có thể có cao hơn nguy cơ có thể xảy ra đối với thai.
Trong các nghiên cứu về sự phát triển phôi-thai, chuột cống và thỏ mang thai được dùng deferasirox đường uống trong thời kỳ tạo cơ quan với liều lên đến 0,8 lần liều tối đa được khuyến cáo trên người (MRHD) (100 mg/kg/ngày ở chuột cống và 50 mg/kg/ngày ở thỏ) trên cơ sở mg/m². Những liều này đã được quan sát thấy dẫn đến độc tính đối với động vật mẹ nhưng không có hại cho thai.
Trong một nghiên cứu về sự phát triển trước khi sinh và sau khi sinh, chuột cống mang thai được cho uống deferasirox hàng ngày từ giai đoạn tạo cơ quan cho đến ngày cho con bú thứ 20 với liều gấp 0,08, 0,2 và 0,7 lần liều tối đa được khuyến cáo trên người (10, 30 và 90 mg/kg/ngày) trên cơ sở mg/m². Độc tính đối với động vật mẹ, mất lứa đẻ và giảm khả năng sống của con xảy ra ở liều gấp 0,7 lần liều tối đa được khuyến cáo trên người trên cơ sở mg/m², và sự gia tăng dị dạng về thận ở chuột cống đực xảy ra ở liều gấp 0,2 lần liều tối đa được khuyến cáo trên người trên cơ sở mg/m².
Phụ nữ cho con bú: Trong các nghiên cứu ở động vật, deferasirox đã được tìm thấy bài tiết nhanh và mạnh vào sữa mẹ. Không có ảnh hưởng nào đến con được ghi nhận ở liều deferasirox không gây độc cho động vật mẹ.
Chưa rõ liệu deferasirox có được bài tiết vào sữa mẹ hay không. Vì nhiều thuốc được bài tiết vào sữa mẹ và vì khả năng có các phản ứng bất lợi nghiêm trọng ở trẻ bú mẹ do deferasirox và các chất chuyển hóa của nó, cần quyết định liệu nên tạm ngừng cho con bú hoặc ngừng thuốc xét đến tầm quan trọng của thuốc đối với người mẹ.

Tương tác

Thuốc làm giảm nồng độ toàn thân Exjade: Trong một nghiên cứu trên người tình nguyện khỏe mạnh, việc dùng đồng thời (đơn liều 30 mg/kg) với rifampicin là một chất cảm ứng mạnh UDP-glucuronosyltransferase (UGT) (liều lặp lại 600 mg/ngày) dẫn đến sự giảm nồng độ deferasirox bớt 44% (khoảng tin cậy 90% (CI): 37% đến 51%). Do đó, việc sử dụng đồng thời Exjade với các thuốc gây cảm ứng mạnh với UGT (rifampicin, phenytoin, phenobarbital, …) có thể làm giảm hiệu quả của Exjade. Nếu dùng đồng thời Exjade và chất cảm ứng mạnh UGT, việc tăng liều Exjade cần được xem xét trên cơ sở đáp ứng điều trị lâm sàng.
Tương tác với thức ăn: Sinh khả dụng của deferasirox tăng đến một khoảng thay đổi khi được dùng cùng với thức ăn. Vì vậy phải dùng Exjade khi đói ít nhất 30 phút trước khi ăn, tốt nhất là vào cùng một thời điểm mỗi ngày (xem phần Liều lượng và Cách dùng).
Tương tác với midazolam và các chất chuyển hóa bởi CYP3A4: Trong một nghiên cứu trên người tình nguyện khỏe mạnh, việc dùng đồng thời Exjade và midazolam (là một chất nền CYP3A4) làm giảm nồng độ midazolam bớt 17%. Trong thực tế lâm sàng, tác dụng này có thể thấy rõ ràng hơn. Do tình trạng giảm tác dụng có thể xảy ra, phải thận trọng khi dùng deferasirox cùng với các thuốc được chuyển hóa qua CYP3A4 (ví dụ như ciclosporin, simvastatin, các thuốc tránh thai nhóm nội tiết tố).
Tương tác với repaglinide và các tác nhân chuyển hóa qua CYP2C8
Trong một nghiên cứu trên người tình nguyện khỏe mạnh, việc sử dụng đồng thời Exjade (liều nhắc lại 30 mg/kg/ngày) và repaglinide - cơ chất CYP2C8 (đơn liều 0,5 mg) dẫn đến sự tăng diện tích dưới đường cong AUC và C_max của repaglinide lên 131% (khoảng tin cậy 90%: 103% đến 164%) và 62% (khoảng tin cậy 90%: 42% đến 84%). Khi dùng đồng thời Exjade và repaglinide, cần theo dõi cẩn thận nồng độ glucose. Không thể loại trừ tương tác giữa Exjade và các cơ chất CYP2C8 khác như paclitaxel.
Tương tác với theophylline và các tác nhân chuyển hóa bởi CYP1A2: Trong một nghiên cứu trên người tình nguyện khỏe mạnh, việc sử dụng đồng thời Exjade (liều lặp lại 30 mg/kg/ngày) và theophyline - cơ chất của CYP1A2 (liều đơn 120 mg) dẫn đến sự tăng diện tích dưới đường cong AUC của theophyline thêm 84% (KTC 90%: 73% đến 95%). Nồng độ thuốc tối đa C_max khi dùng một liều đơn không bị ảnh hưởng nhưng khi dùng với liều lặp đi lặp lại, nồng độ tối đa C_max của theophylline tăng lên. Khi dùng đồng thời Exjade và theophylline, cần thực hiện theo dõi nồng độ theophylline và có thể xem xét giảm liều theophylline nếu cần thiết. Sự tương tác giữa Exjade và các cơ chất khác của CYP1A2 có thể xảy ra.
Các thông tin khác: Chưa thấy tương tác nào giữa Exjade và digoxin ở người tình nguyện khoẻ mạnh.
Chưa có nghiên cứu chính thức về việc dùng đồng thời Exjade và vitamin C. Liều vitamin C đến 200 mg/ngày không kèm theo các hậu quả bất lợi.
Đặc tính an toàn của deferasirox kết hợp với các thuốc thải sắt khác (deferoxamine, deferipron) được quan sát thấy trong các thử nghiệm lâm sàng, kinh nghiệm hậu mãi hoặc y văn đã công bố (nếu có thể áp dụng) thống nhất với đặc tính an toàn đã được mô tả đối với đơn trị liệu.
Chưa có nghiên cứu chính thức về việc dùng đồng thời Exjade và các chế phẩm kháng acid chứa nhôm. Không được dùng viên nén Exjade với các chế phẩm kháng acid chứa nhôm mặc dù deferasirox có ái lực đối với nhôm thấp hơn so với sắt.
Dùng đồng thời Exjade với các thuốc được biết có khả năng gây loét như các thuốc chống viêm không steroid NSAID, corticosteroid, hoặc bisphosphonat đường uống, và dùng Exjade cho bệnh nhân đang điều trị thuốc chống đông có thể làm tăng nguy cơ gây kích thích đường tiêu hóa (xem phần Cảnh báo).

Tương kỵ

Không khuyến cáo phân tán thuốc trong nước uống có chứa carbonate do sự tạo bọt và không khuyến cáo pha với sữa vì chậm phân tán.

Tác dụng ngoại ý

Tóm tắt thông tin an toàn: Những phản ứng bất lợi thường gặp nhất đã được ghi nhận trong khi điều trị kéo dài với Exjade ở bệnh nhân người lớn và trẻ em bao gồm các rối loạn tiêu hóa trong khoảng 26% bệnh nhân (chủ yếu là buồn nôn, nôn, tiêu chảy hoặc đau bụng) và nổi ban da khoảng 7% bệnh nhân. Những phản ứng này phụ thuộc liều dùng, hầu hết là nhẹ đến trung bình, nói chung chỉ thoáng qua và hầu hết mất đi ngay cả khi tiếp tục điều trị. Tăng creatinine huyết thanh nhẹ, không tiến triển, hầu hết là trong mức bình thường, xảy ra trong khoảng 36% bệnh nhân. Tình trạng tăng creatinine này phụ thuộc liều dùng, thường tự hết và đôi khi có thể bớt đi bằng cách giảm liều (xem phần Cảnh báo).
Đã có báo cáo về các trường hợp tăng transaminase gan trong khoảng 2% bệnh nhân. Những trường hợp này không phụ thuộc liều và phần lớn số bệnh nhân này đã có nồng độ men tăng trước khi dùng Exjade. Tăng transaminase cao hơn gấp 10 lần giới hạn trên của mức bình thường - gợi ý viêm gan - là trường hợp ít gặp (0,3%). Có những báo cáo hậu mãi về suy gan ở những bệnh nhân được điều trị bằng Exjade. Hầu hết những báo cáo về suy gan liên quan đến những bệnh nhân mắc đồng thời nhiều bệnh nặng bao gồm cả xơ gan và suy đa cơ quan; tử vong đã được báo cáo ở một ít trong số những bệnh nhân này.
Trong một thử nghiệm lâm sàng mù đôi ngẫu nhiên có đối chứng là giả dược thực hiện trong 1 năm trên những bệnh nhân bị hội chứng thalassemia không phụ thuộc truyền máu và quá tải sắt, những sự cố bất lợi liên quan đến thuốc thường gặp nhất được ghi nhận khi dùng Exjade liều 10 mg/kg/ngày là tiêu chảy (9,1%), nổi ban (9,1%) và buồn nôn (7,3%). Tỷ lệ bệnh nhân có nồng độ creatinine huyết thanh và độ thanh thải creatinine bất thường được ghi nhận khi dùng Exjade liều 10 mg/kg/ngày lần lượt là 5,5% và 1,8%. Tỷ lệ tăng các transaminase gan hơn 2 lần giá trị ban đầu và trên 5 lần giới hạn trên của mức bình thường được ghi nhận khi dùng Exjade liều 10 mg/kg/ngày là 1,8%.
Cũng như điều trị bằng chất thải sắt khác, mất thính lực đối với tần số cao và đục thủy tinh thể (đục thủy tinh thể sớm) ít khi được quan sát thấy ở bệnh nhân được điều trị bằng Exjade (xem phần Cảnh báo).
Các phản ứng bất lợi của thuốc, được liệt kê trong Bảng 6, được báo cáo trong các thử nghiệm lâm sàng theo sau điều trị bằng Exjade. Các phản ứng bất lợi được xếp dưới đây sử dụng quy ước sau: rất thường gặp (≥1/10); thường gặp (≥1/100, <1/10); ít gặp (≥1/1.000, <1/100); hiếm gặp (≥1/10.000, <1/1.000); rất hiếm gặp (<1/10.000). Trong mỗi nhóm xếp theo tần suất, các phản ứng bất lợi được trình bày theo thứ tự nghiêm trọng giảm dần.
Bảng tóm tắt các phản ứng bất lợi của thuốc từ các thử nghiệm lâm sàng
- xem Bảng 6.

Trong một nghiên cứu để đánh giá độ an toàn của viên nén phân tán và viên nén bao phim deferasirox, 173 bệnh nhân người lớn và trẻ em bị hội chứng thalassemia phụ thuộc truyền máu hoặc bị hội chứng loạn sản tủy được điều trị trong 24 tuần. Quan sát thấy có sự tương đương về dữ liệu an toàn giữa dạng bào chế viên nén phân tán và viên nén bao phim.
Danh sách các phản ứng bất lợi của thuốc từ những báo cáo tự phát hậu mãi: Các phản ứng bất lợi được báo cáo tự phát được trình bày trong Bảng 7, là những báo cáo tự nguyện và thường không thể xác lập một cách tin cậy tần suất hoặc mối quan hệ nhân quả với việc dùng thuốc.
- xem Bảng 7.

Mô tả các phản ứng bất lợi của thuốc chọn lọc
Giảm tế bào máu: Đã có các báo cáo hậu mãi (cả báo cáo tự phát và báo cáo từ thử nghiệm lâm sàng) về các chứng giảm tế bào máu bao gồm giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu và thiếu máu nặng lên ở bệnh nhân điều trị với Exjade. Hầu hết các bệnh nhân này đều đã có sẵn các rối loạn về máu có thường kết hợp với suy tủy xương (xem phần Cảnh báo). Chưa rõ mối quan hệ của các tình trạng này với trị liệu Exjade.
Viêm tụy: Các trường hợp viêm tụy cấp nghiêm trọng đã được quan sát thấy ở bệnh nhân trước đó có và không có các bệnh lý đường mật.
Bệnh nhi: Bệnh lý ống thận đã được báo cáo trên bệnh nhân điều trị bằng Exjade. Phần lớn bệnh nhân này là trẻ em và thiếu niên có bệnh Beta-thalassemia và nồng độ ferritin huyết thanh <1.500microgram/L.
Trong một nghiên cứu quan sát 5 năm, trong đó 267 trẻ em từ 2 tuổi đến <6 tuổi (lúc đưa vào nghiên cứu) bị nhiễm hemosiderin do truyền máu đã được dùng deferasirox, không phát hiện những vấn đề an toàn ngoài dự kiến liên quan đến các phản ứng bất lợi (AE) hoặc bất thường về xét nghiệm. Tăng creatinin huyết thanh >33% và cao hơn giới hạn trên của mức bình thường (ULN) ở ≥2 lần xét nghiệm liên tiếp đã được quan sát thấy ở 3,1% trẻ em và tăng alanin aminotransferase (ALT) lớn hơn 5 lần giới hạn trên của mức bình thường đã được báo cáo ở 4,3% trẻ em. Các phản ứng bất lợi được quan sát thấy thường xuyên nhất có mối liên quan nghi ngờ với thuốc nghiên cứu được báo cáo là tăng ALT (21,1%), tăng aspartat aminotransferase (AST, 11,9%), nôn (5,4%), phát ban (5,0%), tăng creatinin máu (3,8%), đau bụng (3,1%) và tiêu chảy (1,9%). Sự tăng trưởng và phát triển chung không bị ảnh hưởng ở nhóm bệnh nhân trẻ em này.

Bảo quản

Không bảo quản trên 30^oC. Giữ thuốc trong bao bì gốc để tránh ẩm.

Phân loại ATC

V03AC03 - deferasirox

Trình bày/Đóng gói

Viên nén phân tán: hộp 4 vỉ x 7 viên.