Keytruda

Nhà sản xuất

Merck Sharp & Dohme

Thành phần

Mỗi lọ: Pembrolizumab 100 mg.

Mô tả

Dung dịch trong suốt đến hơi trắng đục, không màu đến vàng nhạt.

Dược lực học

Nhóm dược lý trị liệu: Thuốc chống ung thư, kháng thể đơn dòng.
Mã ATC: L01XC18.
Cơ chế tác dụng
KEYTRUDA là một kháng thể đơn dòng được nhân hóa gắn với thụ thể programmed cell death-1 (PD-1) và ngăn chặn sự tương tác của nó với các ligand PD-L1 và PD-L2. Thụ thể PD-1 là yếu tố điều hòa âm tính hoạt động của tế bào T - đã được chứng minh là có liên quan đến việc kiểm soát đáp ứng miễn dịch tế bào T. KEYTRUDA làm tăng đáp ứng của tế bào T, bao gồm đáp ứng chống khối u, thông qua việc cản trở sự gắn kết PD-1 với PD-L1 và PD-L2, được biểu hiện trong các tế bào trình diện kháng nguyên và có thể được biểu hiện bởi khối u hoặc các tế bào khác trong môi trường vi mô của khối u.
Hiệu quả và an toàn lâm sàng
Liều dùng đối với bệnh nhân bị melanoma và ung thư phổi không tế bào nhỏ đã được điều trị trước đây
Trong các nghiên cứu lâm sàng so sánh pembrolizumab liều 2 mg/kg mỗi 3 tuần, 10 mg/kg mỗi 3 tuần và 10 mg/kg mỗi 2 tuần ở những bệnh nhân bị melanoma hoặc bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ đã được điều trị trước đây, hiệu quả và độ an toàn tương tự nhau. Liều khuyến cáo là 2 mg/kg mỗi 3 tuần.
Melanoma
KEYNOTE-006: Thử nghiệm có đối chứng ở bệnh nhân bị melanoma chưa từng điều trị bằng ipilimumab
Độ an toàn và hiệu quả của pembrolizumab đã được khảo sát trong nghiên cứu KEYNOTE-006 đa trung tâm, có đối chứng, pha III trong điều trị melanoma tiến triển ở bệnh nhân chưa từng điều trị bằng ipilimumab. Các bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên (1:1:1) dùng pembrolizumab 10 mg/kg mỗi 2 tuần (n = 279) hoặc 3 tuần (n = 277) hoặc ipilimumab 3 mg/kg mỗi 3 tuần (n = 278). Những bệnh nhân bị melanoma có đột biến BRAF V600E không được yêu cầu phải điều trị trước bằng thuốc ức chế BRAF.
Các bệnh nhân được điều trị bằng pembrolizumab cho đến khi tiến triển bệnh hoặc độc tính không thể chấp nhận được. Những bệnh nhân ổn định trên lâm sàng có bằng chứng ban đầu về tiến triển bệnh được phép duy trì điều trị cho đến khi sự tiến triển bệnh được xác định. Đánh giá tình trạng khối u được thực hiện lúc 12 tuần, sau đó mỗi 6 tuần cho đến tuần thứ 48, tiếp theo là mỗi 12 tuần sau đó.
Trong số 834 bệnh nhân, 60% là nam giới, 44% ≥ 65 tuổi (tuổi trung vị là 62 tuổi [khoảng từ 18-89]) và 98% là người da trắng. 65% bệnh nhân bị giai đoạn M1c, 9% có tiền sử di căn não, 66% không có điều trị trước và 34% có một điều trị trước. 31% có điểm số tình trạng hoạt động cơ thể theo thang điểm của Nhóm hợp tác nghiên cứu ung thư miền đông nước Mỹ (ECOG) là 1, 69% có điểm số tình trạng hoạt động cơ thể theo thang điểm ECOG là 0 và 32% có tăng LDH. Đột biến BRAF đã được báo cáo ở 302 bệnh nhân (36%). Trong số những bệnh nhân có khối u đột biến BRAF, 139 bệnh nhân (46%) đã điều trị trước đây bằng một thuốc ức chế BRAF.
Đánh giá kết quả về hiệu quả chính là thời gian sống còn không tiến triển bệnh (PFS; như được đánh giá bằng xem xét Đánh giá kết hợp về X-quang và ung thư [IRO] sử dụng tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng về khối u đặc [RECIST], phiên bản 1.1) và thời gian sống còn toàn bộ (OS). Đánh giá kết quả về hiệu quả phụ là tỷ lệ đáp ứng toàn bộ (ORR) và thời gian đáp ứng. Bảng 1 tóm tắt các đánh giá về hiệu quả chính ở những bệnh nhân chưa từng điều trị bằng ipilimumab, ở phân tích cuối cùng được thực hiện sau tối thiểu 21 tháng theo dõi. Đường cong Kaplan-Meier về thời gian sống còn toàn bộ và thời gian sống còn không tiến triển bệnh dựa trên phân tích cuối cùng được thể hiện trong Hình 1 và 2.

KEYNOTE-002: Thử nghiệm có đối chứng ở bệnh nhân bị melanoma đã điều trị trước đây bằng ipilimumab
Độ an toàn và hiệu quả của pembrolizumab đã được khảo sát trong nghiên cứu KEYNOTE-002, một nghiên cứu đa trung tâm, có đối chứng trong điều trị melanoma tiến triển ở bệnh nhân đã điều trị trước đây bằng ipilimumab và với thuốc ức chế BRAF hoặc thuốc ức chế MEK nếu đột biến BRAF V600 dương tính. Các bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên (1:1:1) để dùng pembrolizumab ở liều 2 mg/kg (n = 180) hoặc 10 mg/kg (n = 181) mỗi 3 tuần hoặc hóa trị liệu (n = 179; bao gồm dacarbazine, temozolomide, carboplatin, paclitaxel hoặc carboplatin+paclitaxel). Nghiên cứu đã loại trừ những bệnh nhân bị bệnh tự miễn hoặc những người đang được điều trị ức chế miễn dịch; tiêu chuẩn loại trừ thêm là tiền sử có phản ứng bất lợi liên quan đến miễn dịch nặng hoặc đe dọa tính mạng do điều trị bằng ipilimumab, được định nghĩa là bất kỳ độc tính Độ 4 hoặc độc tính Độ 3 đòi hỏi phải điều trị bằng corticosteroid (prednisone > 10 mg/ngày hoặc liều tương đương) trong hơn 12 tuần; phản ứng bất lợi liên tục ≥ Độ 2 từ điều trị trước đó bằng ipilimumab; quá mẫn nặng trước đây với các kháng thể đơn dòng khác; tiền sử viêm phổi hoặc bệnh phổi kẽ; nhiễm HIV, nhiễm virus viêm gan B hoặc nhiễm virus viêm gan C và điểm số tình trạng hoạt động cơ thể theo thang điểm ECOG ≥ 2.
Các bệnh nhân được điều trị bằng pembrolizumab cho đến khi tiến triển bệnh hoặc độc tính không thể chấp nhận được. Những bệnh nhân ổn định trên lâm sàng có bằng chứng ban đầu về tiến triển bệnh được phép duy trì điều trị cho đến khi sự tiến triển bệnh được xác định. Đánh giá tình trạng khối u được thực hiện lúc 12 tuần, sau đó mỗi 6 tuần cho đến tuần thứ 48, tiếp theo là mỗi 12 tuần sau đó. Những bệnh nhân đang dùng hóa trị liệu có tiến triển bệnh đã được xác nhận bằng đánh giá độc lập sau khi đánh giá bệnh theo lịch trình đầu tiên có thể bắt chéo và dùng 2 mg/kg hoặc 10 mg/kg pembrolizumab mỗi 3 tuần theo cách thức mù đôi.
Trong số 540 bệnh nhân, 61% là nam giới, 43% ≥ 65 tuổi (tuổi trung vị là 62 tuổi [khoảng từ 15-89]) và 98% là người da trắng. 82% bệnh nhân bị bệnh giai đoạn M1c, 73% có ít nhất 2 điều trị toàn thân trước đó và 32% bệnh nhân có 3 điều trị toàn thân hoặc nhiều hơn trước đó đối với melanoma tiến triển. 45% có điểm số tình trạng hoạt động cơ thể theo thang điểm của Nhóm hợp tác nghiên cứu ung thư miền đông nước Mỹ (ECOG) là 1, 40% có tăng LDH và 23% có khối u đột biến BRAF.
Đánh giá kết quả về hiệu quả chính là thời gian sống còn không tiến triển bệnh (PFS) như được đánh giá bởi xem xét Đánh giá kết hợp về X-quang và ung thư [IRO] sử dụng tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng về khối u đặc [RECIST], phiên bản 1.1) và thời gian sống còn toàn bộ (OS). Đánh giá kết quả về hiệu quả phụ là tỷ lệ đáp ứng toàn bộ (ORR) và thời gian đáp ứng. Bảng 2 tóm tắt các đánh giá về hiệu quả chính ở phân tích cuối cùng trên những bệnh nhân đã điều trị trước đây bằng ipilimumab, và đường cong Kaplan-Meier về thời gian sống còn không tiến triển bệnh được thể hiện trong Hình 3. Cả hai nhóm dùng pembrolizumab trội hơn nhóm dùng hóa trị liệu về thời gian sống còn không tiến triển bệnh và không có sự khác biệt giữa các liều pembrolizumab. Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa pembrolizumab và hóa trị liệu trong phân tích cuối cùng về thời gian sống còn toàn bộ mà chưa được điều chỉnh về ảnh hưởng có khả năng gây nhiễu của việc bắt chéo. Trong số những bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên vào nhóm dùng hóa trị liệu, 55% được bắt chéo và sau đó được điều trị bằng pembrolizumab.

KEYNOTE-001: Nghiên cứu nhãn mở ở bệnh nhân bị melanoma chưa từng điều trị và đã điều trị trước đây bằng ipilimumab
Độ an toàn và hiệu quả của pembrolizumab đối với bệnh nhân bị melanoma tiến triển đã được khảo sát trong một nghiên cứu không đối chứng, nhãn mở, KEYNOTE-001. Hiệu quả đã được đánh giá ở 276 bệnh nhân từ 2 đoàn hệ đã xác định, một đoàn hệ bao gồm những bệnh nhân đã điều trị trước đây bằng ipilimumab (và với thuốc ức chế BRAF hoặc thuốc ức chế MEK nếu đột biến BRAF V600 dương tính) và một đoàn hệ khác bao gồm những bệnh nhân chưa từng điều trị bằng ipilimumab. Các bệnh nhân được phân ngẫu nhiên để dùng pembrolizumab ở liều 2 mg/kg mỗi 3 tuần hoặc 10 mg/kg mỗi 3 tuần. Các bệnh nhân được điều trị bằng pembrolizumab cho đến khi tiến triển bệnh hoặc độc tính không thể chấp nhận được. Những bệnh nhân ổn định trên lâm sàng có bằng chứng ban đầu về tiến triển bệnh được phép duy trì điều trị cho đến khi sự tiến triển bệnh được xác định. Tiêu chuẩn loại trừ tương tự như ở nghiên cứu KEYNOTE-002.
Trong số 89 bệnh nhân dùng 2 mg/kg pembrolizumab là những người đã điều trị trước đây bằng ipilimumab, 53% là nam giới, 33% ≥ 65 tuổi và tuổi trung vị là 59 tuổi (khoảng từ 18-88). Tất cả là người da trắng trừ 2 bệnh nhân. 84% bệnh nhân bị bệnh giai đoạn M1c và 8% bệnh nhân có tiền sử di căn não. 70% có ít nhất 2 điều trị toàn thân trước đó và 35% bệnh nhân có 3 điều trị toàn thân hoặc nhiều hơn trước đó đối với melanoma tiến triển. Đột biến BRAF đã được báo cáo ở 13% của nhóm bệnh nhân nghiên cứu. Tất cả bệnh nhân có khối u đột biến BRAF đã điều trị trước đây bằng một thuốc ức chế BRAF.
Trong số 51 bệnh nhân dùng 2 mg/kg pembrolizumab là những người chưa từng điều trị bằng ipilimumab, 63% là nam giới, 35% ≥ 65 tuổi và tuổi trung vị là 60 tuổi (khoảng từ 35-80). Tất cả là người da trắng trừ 1 bệnh nhân. 63% đã có giai đoạn M1c và 2% bệnh nhân có tiền sử di căn não. 45% bệnh nhân không có điều trị trước đối với melanoma tiến triển. Đột biến BRAF đã được báo cáo ở 20 bệnh nhân (39%). Trong số những bệnh nhân có khối u đột biến BRAF, 10 bệnh nhân (50%) đã được điều trị trước đây bằng một thuốc ức chế BRAF.
Đánh giá kết quả về hiệu quả chính là tỷ lệ đáp ứng toàn bộ (ORR) như được đánh giá bởi xem xét độc lập sử dụng tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng về khối u đặc [RECIST], phiên bản 1.1. Đánh giá kết quả về hiệu quả phụ là tỷ lệ kiểm soát bệnh (DCR; bao gồm đáp ứng hoàn toàn, đáp ứng một phần và bệnh ổn định), thời gian đáp ứng, thời gian sống còn không tiến triển bệnh (PFS) và thời gian sống còn toàn bộ (OS). Đáp ứng của khối u được đánh giá ở các khoảng cách 12 tuần. Bảng 3 tóm tắt các đánh giá về hiệu quả chính ở những bệnh nhân đã điều trị trước đây hoặc chưa từng điều trị bằng ipilimumab, dùng pembrolizumab ở liều khuyến cáo dựa trên một thời gian theo dõi tối thiểu là 30 tháng đối với tất cả bệnh nhân.

Kết quả đối với những bệnh nhân đã điều trị trước đây bằng ipilimumab (n = 84) và những bệnh nhân chưa từng điều trị bằng ipilimumab (n = 52) dùng 10 mg/kg pembrolizumab mỗi 3 tuần tương tự như đã quan sát thấy ở những bệnh nhân dùng 2 mg/kg pembrolizumab mỗi 3 tuần.
Phân tích phân nhóm bệnh nhân
Tình trạng đột biến BRAF trong melanoma
Một phân tích phân nhóm đã được thực hiện như một phần của phân tích cuối cùng của nghiên cứu KEYNOTE-002 ở những bệnh nhân có BRAF kiểu dại (n=414; 77%) hoặc đột biến BRAF có điều trị BRAF trước (n=126; 23%) như được tóm tắt trong Bảng 4.

Một phân tích phân nhóm đã được thực hiện như một phần của phân tích cuối cùng của nghiên cứu KEYNOTE-006 ở những bệnh nhân có BRAF kiểu dại (n=525; 63%), đột biến BRAF không có điều trị BRAF trước (n=163; 20%) và đột biến BRAF có điều trị BRAF trước (n=139; 17%) như được tóm tắt trong Bảng 5.

Tình trạng PD-L1 trong melanoma
Một phân tích phân nhóm đã được thực hiện như một phần của phân tích cuối cùng của nghiên cứu KEYNOTE-002 ở những bệnh nhân có PD-L1 dương tính (biểu hiện PD-L1 ở ≥ 1% khối u và tế bào miễn dịch liên quan đến khối u) so với PD-L1 âm tính. Biểu hiện PD-L1 đã được kiểm định hồi cứu bằng thử nghiệm nghiên cứu hóa mô miễn dịch với kháng thể 22C3 kháng PD-L1. Ở những bệnh nhân có thể đánh giá được về biểu hiện PD-L1 (79%), 69% (n=294) có PD-L1 dương tính và 31% (n=134) có PD-L1 âm tính. Bảng 6 tóm tắt kết quả về hiệu quả theo biểu hiện PD-L1.

Một phân tích phân nhóm đã được thực hiện như một phần của phân tích cuối cùng của nghiên cứu KEYNOTE-006 ở những bệnh nhân có PD-L1 dương tính (n=671; 80%) so với PD-L1 âm tính (n=150; 18%). Ở những bệnh nhân có thể đánh giá được về biểu hiện PD-L1 (98%), 82% có PD-L1 dương tính và 18% có PD-L1 âm tính. Bảng 7 tóm tắt kết quả về hiệu quả theo biểu hiện PD-L1.

Melanoma ở mắt
Ở 20 đối tượng bị melanoma ở mắt được bao gồm trong nghiên cứu KEYNOTE-001, không có đáp ứng mục tiêu nào được báo cáo; bệnh ổn định đã được báo cáo ở 6 bệnh nhân.
Ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC)
KEYNOTE-024: Thử nghiệm có đối chứng ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) chưa từng điều trị
Độ an toàn và hiệu quả của pembrolizumab đã được khảo sát trong nghiên cứu KEYNOTE-024 đa trung tâm, có đối chứng trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) di căn chưa được điều trị trước đây. Các bệnh nhân đã có biểu hiện PD-L1 với điểm số tỷ lệ khối u (TPS) ≥ 50% dựa trên PD-L1 IHC 22C3 pharmDx^TM Kit. Các bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên (1:1) để dùng pembrolizumab ở liều 200mg mỗi 3 tuần (n = 154) hoặc hóa trị liệu có chứa platin theo lựa chọn của nhà nghiên cứu (n = 151; bao gồm pemetrexed+carboplatin, pemetrexed+cisplatin, gemcitabin+cisplatin, gemcitabin+carboplatin, hoặc paclitaxel+carboplatin. Các bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ không phải tế bào vảy có thể điều trị duy trì bằng pemetrexed). Các bệnh nhân được điều trị bằng pembrolizumab cho đến khi độc tính không thể chấp nhận được hoặc tiến triển bệnh. Có thể tiếp tục điều trị sau khi tiến triển bệnh nếu bệnh nhân đã ổn định trên lâm sàng và được cho là nhận được lợi ích lâm sàng theo nhà nghiên cứu. Những bệnh nhân không tiến triển bệnh có thể được điều trị cho đến 24 tháng. Nghiên cứu loại trừ những bệnh nhân có bất thường EGFR hoặc ALK trong hệ gen khối u; bệnh tự miễn đòi hỏi liệu pháp toàn thân trong 2 năm điều trị; một tình trạng y khoa đòi hỏi phải điều trị ức chế miễn dịch; hoặc những người đã được xạ trị ở ngực hơn 30 Gy trong vòng 26 tuần trước đó. Đánh giá tình trạng khối u đã được thực hiện mỗi 9 tuần. Những bệnh nhân đang dùng hóa trị liệu có tiến triển bệnh đã được xác nhận bằng xem xét độc lập có thể bắt chéo và dùng pembrolizumab.
Trong số 305 bệnh nhân trong nghiên cứu KEYNOTE-024, các đặc điểm ban đầu là: tuổi trung vị là 65 tuổi (54% từ 65 tuổi trở lên); 61% là nam giới; 82% là người da trắng, 15% là người châu Á và điểm số tình trạng hoạt động cơ thể theo thang điểm ECOG theo thứ tự là 0 và 1 ở 35% và 65% bệnh nhân. Các đặc điểm của bệnh là tế bào vảy (18%), không phải tế bào vảy (82%); M1 (99%) và di căn não (9%).
Đánh giá kết quả về hiệu quả chính là thời gian sống còn không tiến triển bệnh (PFS) như được đánh giá bởi Ủy ban xem xét trung ương độc lập, mù với phân bổ điều trị (BICR) sử dụng tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng về khối u đặc [RECIST], phiên bản 1.1. Đánh giá kết quả về hiệu quả phụ là thời gian sống còn toàn bộ (OS) và tỷ lệ đáp ứng toàn bộ (ORR) (theo đánh giá của BICR sử dụng RECIST 1.1). Bảng 8 tóm tắt các đánh giá về hiệu quả chính đối với toàn bộ nhóm theo ý định nghiên cứu (ITT).

Phân tích thời gian sống còn toàn bộ (OS) cuối cùng được đánh giá dựa trên theo dõi trung bình 25 tháng ở 169 bệnh nhân (73 bệnh nhân dùng Keytruda và 96 bệnh nhân dùng hóa trị liệu). Thời gian sống còn toàn bộ (OS) trung bình là 30 tháng (khoảng tin cậy CI 95%: 18,3; NA) cho nhóm dùng Keytruda và 14,2 tháng (khoảng tin cậy CI 95%: 9,8; 19,0) cho nhóm dùng hóa trị liệu. Tỉ số nguy cơ (HR) của thời gian sống còn toàn bộ (OS) là 0,63 (khoảng tin cậy CI 95%: 0,47; 0,86; p = 0,002). Xem hình 5.

Trong một phân tích phân nhóm, đã quan sát thấy giảm lợi ích sống còn của pembrolizumab so với hóa trị liệu ở một số nhỏ bệnh nhân là những người không bao giờ hút thuốc lá; tuy nhiên, do số lượng nhỏ bệnh nhân, nên không có kết luận dứt khoát nào có thể được rút ra từ những dữ liệu này.
KEYNOTE-010: Thử nghiệm có đối chứng ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) đã điều trị trước đây bằng hóa trị liệu
Độ an toàn và hiệu quả của pembrolizumab đã được khảo sát trong nghiên cứu KEYNOTE-010, một nghiên cứu đa trung tâm, nhãn mở, có đối chứng trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến triển ở bệnh nhân đã điều trị trước đây bằng hóa trị liệu có chứa platin. Các bệnh nhân đã có biểu hiện PD-L1 với TPS ≥ 1% dựa trên PD-L1 IHC 22C3 pharmDx^TM Kit. Các bệnh nhân có đột biến hoạt hóa EGFR hoặc chuyển vị ALK cũng có sự tiến triển bệnh khi đang dùng liệu pháp đã được phê duyệt đối với những đột biến này trước khi dùng pembrolizumab. Các bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên (1:1:1) để dùng pembrolizumab ở liều 2 mg/kg (n = 344) hoặc 10 mg/kg (n = 346) mỗi 3 tuần hoặc docetaxel ở liều 75 mg/m² mỗi 3 tuần (n = 343) cho đến khi tiến triển bệnh hoặc độc tính không thể chấp nhận được. Thử nghiệm đã loại trừ những bệnh nhân bị bệnh tự miễn; một tình trạng y khoa đòi hỏi phải điều trị ức chế miễn dịch; hoặc những người đã được xạ trị ở ngực hơn 30 Gy trong vòng 26 tuần trước đó. Đánh giá tình trạng khối u đã được thực hiện mỗi 9 tuần.
Các đặc điểm ban đầu đối với nhóm bệnh nhân này gồm: tuổi trung vị là 63 tuổi (42% từ 65 tuổi trở lên); 61% là nam giới; 72% là người da trắng, 21% là người châu Á và điểm số tình trạng hoạt động cơ thể theo thang điểm ECOG theo thứ tự là 0 và 1 ở 34% và 66% bệnh nhân. Các đặc điểm của bệnh là tế bào vảy (21%), không phải tế bào vảy (70%), M1 (91%), di căn não ổn định (15%) và tỷ lệ đột biến là EGFR (8%) hoặc ALK (1%). Điều trị trước đó bao gồm phác đồ 2 thuốc có chứa platin (100%); các bệnh nhân nhận được một bước điều trị (69%) hoặc hai bước điều trị hay nhiều hơn (29%).
Đánh giá kết quả về hiệu quả chính là thời gian sống còn toàn bộ (OS) và thời gian sống còn không tiến triển bệnh (PFS) như được đánh giá bởi Ủy ban xem xét trung ương độc lập, mù với phân bổ điều trị (BICR) sử dụng tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng về khối u đặc (RECIST) 1.1. Đánh giá kết quả về hiệu quả phụ là tỷ lệ đáp ứng toàn bộ (ORR) và thời gian đáp ứng. Bảng 9 tóm tắt các đánh giá về hiệu quả chính đối với toàn bộ nhóm nghiên cứu (TPS ≥ 1%) và đối với những bệnh nhân có TPS ≥ 50% và đường cong Kaplan-Meier về thời gian sống còn toàn bộ (OS) (TPS ≥ 1%) được thể hiện trong Hình 6.

Kết quả về hiệu quả tương tự đối với các nhóm dùng pembrolizumab 2 mg/kg và 10 mg/kg. Kết quả về hiệu quả đối với thời gian sống còn toàn bộ (OS) là đồng nhất bất kể độ tuổi của mẫu khối u (mẫu mới so với mẫu lưu) dựa trên sự so sánh giữa các nhóm.
Trong các phân tích phân nhóm, đã quan sát thấy giảm lợi ích sống còn của pembrolizumab so với docetaxel đối với những bệnh nhân là những người không bao giờ hút thuốc lá hoặc những bệnh nhân có khối u chứa đột biến hoạt hóa EGFR đã dùng ít nhất là hóa trị liệu có chứa platin và thuốc ức chế tyrosine kinase; tuy nhiên, do số lượng nhỏ bệnh nhân, không có kết luận dứt khoát nào có thể được rút ra từ những dữ liệu này.
Hiệu quả và độ an toàn của pembrolizumab ở những bệnh nhân có khối u mà không có biểu hiện PD-L1 chưa được xác định.
Điều trị bước một ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC), không phải tế bào vảy, di căn, phối hợp với pemetrexed và carboplatin
Hiệu quả của KEYTRUDA đã được khảo sát ở những bệnh nhân được đưa vào nghiên cứu KEYNOTE-021, một nghiên cứu nhãn mở, đa trung tâm, nhiều đoàn hệ; dữ liệu về hiệu quả được giới hạn ở những bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ, không tế bào vảy, di căn, được chọn ngẫu nhiên trong một đoàn hệ duy nhất (Đoàn hệ G1). Tiêu chuẩn đủ điều kiện chính đối với đoàn hệ này là ung thư phổi không tế bào nhỏ không tế bào vảy, tiến triển tại chỗ hoặc di căn, bất kể tình trạng biểu hiện PD-L1 của khối u và không có điều trị toàn thân trước đó đối với bệnh di căn. Những bệnh nhân bị bệnh tự miễn đòi hỏi liệu pháp toàn thân trong 2 năm điều trị; một tình trạng y khoa đòi hỏi phải điều trị ức chế miễn dịch; hoặc những người đã được xạ trị ở ngực hơn 30 Gy trong vòng 26 tuần trước đó là không đủ điều kiện. Việc chọn ngẫu nhiên được phân tầng theo biểu hiện PD-L1 của khối u (TPS < 1% so với TPS ≥1%). Các bệnh nhân được phân ngẫu nhiên (1:1) vào một trong các nhóm điều trị sau:
- KEYTRUDA 200 mg, pemetrexed 500 mg/m² và carboplatin AUC 5 mg/mL/phút tiêm truyền tĩnh mạch vào ngày thứ 1 của chu kỳ 21 ngày trong 4 chu kỳ, tiếp theo là KEYTRUDA 200 mg tiêm truyền tĩnh mạch mỗi 3 tuần. KEYTRUDA đã được dùng trước khi hóa trị liệu vào ngày thứ 1.
- Pemetrexed 500 mg/m² và carboplatin AUC 5 mg/mL/phút tiêm truyền tĩnh mạch vào ngày thứ 1 của chu kỳ 21 ngày trong 4 chu kỳ.
Theo quyết định của nhà nghiên cứu, điều trị duy trì bằng pemetrexed 500 mg/m² mỗi 3 tuần được cho phép ở cả hai nhóm điều trị.
Tiếp tục điều trị bằng KEYTRUDA cho đến khi tiến triển bệnh được xác định theo tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng về khối u đặc (RECIST) 1.1 như được xác định bởi Ủy ban xem xét trung ương độc lập, mù với phân bổ điều trị (BICR), độc tính không thể chấp nhận được, hoặc tối đa 24 tháng.
Việc điều trị bằng KEYTRUDA được cho phép sau khi tiến triển bệnh được xác định theo RECIST nếu bệnh nhân ổn định trên lâm sàng và có lợi ích lâm sàng như được xác định bởi nhà nghiên cứu.
Những bệnh nhân đang dùng hóa trị liệu được cho dùng KEYTRUDA như một thuốc duy nhất tại thời điểm tiến triển bệnh.
Đánh giá tình trạng khối u đã được thực hiện mỗi 6 tuần cho đến tuần thứ 18 và mỗi 9 tuần sau đó. Đánh giá kết quả chính về hiệu quả là tỷ lệ đáp ứng mục tiêu (ORR) như được đánh giá bởi Ủy ban xem xét trung ương độc lập, mù với phân bổ điều trị (BICR) sử dụng tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng về khối u đặc (RECIST) 1.1. Đánh giá kết quả về hiệu quả bổ sung là thời gian sống còn không tiến triển bệnh (PFS) như được đánh giá bởi BICR, sử dụng RECIST 1.1, thời gian đáp ứng và thời gian sống còn toàn bộ (OS).
Tổng cộng có 123 bệnh nhân được phân ngẫu nhiên: 60 bệnh nhân vào nhóm dùng KEYTRUDA và hóa trị liệu và 63 bệnh nhân vào nhóm dùng hóa trị liệu. Các đặc điểm của nhóm bệnh nhân nghiên cứu là: tuổi trung vị là 64 tuổi (khoảng từ 37-80); 48% từ 65 tuổi trở lên; 39% là nam giới; 87% là người da trắng và 8% là người châu Á; điểm số tình trạng hoạt động cơ thể theo thang điểm ECOG là 0 (41%) và 1 (56%); 97% bị bệnh di căn và 12% có di căn não. 36% bệnh nhân có biểu hiện PD-L1 của khối u TPS < 1%; không có bệnh nhân nào nhạy cảm với sai lạc EGFR hoặc ALK trong hệ gen khối u. Tổng cộng có 20 bệnh nhân (32%) ở nhóm hóa trị liệu đã dùng KEYTRUDA tại thời điểm tiến triển bệnh và 12 bệnh nhân bổ sung (19%) đã dùng thuốc ức chế điểm kiểm soát (checkpoint) như là điều trị tiếp theo.
Trong đoàn hệ G1 của nghiên cứu KEYNOTE-021, có sự cải thiện có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ đáp ứng toàn bộ (ORR) ở những bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào nhóm dùng KEYTRUDA phối hợp với pemetrexed và carboplatin so với pemetrexed và carboplatin đơn độc (xem Bảng 10).

Các phân tích thăm dò về tỷ lệ đáp ứng toàn bộ (ORR) đã được thực hiện ở các phân nhóm được xác định bởi biến phân tầng, biểu hiện PD-L1 của khối u (TPS < 1% và TPS ≥ 1%). Trong phân nhóm TPS < 1%, ORR là 57% ở nhóm dùng KEYTRUDA và 13,0% ở nhóm dùng hóa trị liệu. Trong phân nhóm TPS ≥ 1%, ORR là 54% ở nhóm dùng KEYTRUDA và 38% ở nhóm dùng hóa trị liệu.
U lympho Hodgkin kinh điển
KEYNOTE-087 và KEYNOTE-013: Các nghiên cứu nhãn mở ở bệnh nhân bị u lympho Hodgkin kinh điển (cHL) tái phát hoặc kháng trị
Hiệu quả của pembrolizumab đã được khảo sát trong nghiên cứu KEYNOTE-087 và KEYNOTE-013, 2 nghiên cứu đa trung tâm, nhãn mở trong điều trị 241 bệnh nhân bị u lympho Hodgkin kinh điển. Các nghiên cứu này đã đưa vào những bệnh nhân đã thất bại với ghép tế bào gốc tự thân (ASCT) và với brentuximab vedotin (BV), những người không đủ điều kiện để ghép tế bào gốc tự thân vì họ không thể đạt được sự thuyên giảm bệnh hoàn toàn hoặc một phần với hóa trị liệu cứu nguy và đã thất bại với brentuximab vedotin, hoặc những người đã thất bại với ghép tế bào gốc tự thân và đã không dùng brentuximab vedotin. 5 đối tượng nghiên cứu đã không đủ điều kiện để ghép tế bào gốc tự thân vì những lý do khác ngoài thất bại với hóa trị liệu cứu nguy. Cả hai nghiên cứu đều bao gồm những bệnh nhân bất kể biểu hiện PD-L1. Những bệnh nhân bị viêm phổi hoạt động không do nhiễm trùng, ghép cùng loài trong vòng 5 năm qua (hoặc > 5 năm nhưng có bệnh mảnh ghép chống lại vật chủ (GVHD)), bệnh tự miễn hoạt động hoặc một tình trạng y khoa đòi hỏi phải điều trị ức chế miễn dịch là không đủ điều kiện cho cả hai thử nghiệm. Các bệnh nhân đã dùng pembrolizumab 200 mg mỗi 3 tuần (n=210; KEYNOTE-087) hoặc 10 mg/kg mỗi 2 tuần (n=31; KEYNOTE-013) cho đến khi độc tính không thể chấp nhận được hoặc tiến triển bệnh được ghi nhận.
Trong số những bệnh nhân của nghiên cứu KEYNOTE-087, các đặc điểm ban đầu là: tuổi trung vị là 35 tuổi (9% từ 65 tuổi trở lên); 54% là nam giới; 88% là người da trắng; 49% và 51% có điểm số tình trạng hoạt động cơ thể theo thang điểm ECOG theo thứ tự là 0 và 1. Số trung vị của các bước điều trị trước đó đã dùng trong điều trị u lympho Hodgkin kinh điển là 4 (khoảng 1-12). 81% bệnh nhân kháng trị với ít nhất 1 dòng điều trị, bao gồm 35% bệnh nhân kháng trị với điều trị bước một. 61% bệnh nhân đã được ghép tế bào gốc tự thân (Auto-SCT), 38% không đủ điều kiện để ghép; 17% không sử dụng brentuximab vedotin trước và 36% bệnh nhân đã được xạ trị trước đó. Các kiểu phụ của bệnh gồm 80% xơ hạt (nodular sclerosis), 11% tế bào hỗn hợp (mixed cellularity), 4% giàu tế bào lympho (lymphocyte-rich) và 2% cạn kiệt tế bào lympho (lymphocyte-depleted).
Trong số những bệnh nhân của nghiên cứu KEYNOTE-013, các đặc điểm ban đầu là: tuổi trung vị là 32 tuổi (7% từ 65 tuổi trở lên), 58% là nam giới, 94% là người da trắng; 45% và 55% có điểm số tình trạng hoạt động cơ thể theo thang điểm ECOG theo thứ tự là 0 và 1. Số trung vị của các bước điều trị trước đó đã dùng trong điều trị u lympho Hodgkin kinh điển là 5 (khoảng 2-15). 87% bệnh nhân kháng trị với ít nhất 1 dòng điều trị, bao gồm 39% bệnh nhân kháng trị với điều trị bước một. 74% bệnh nhân đã được ghép tế bào gốc tự thân (Auto-SCT), 26% không đủ điều kiện để ghép và 42% bệnh nhân đã được xạ trị trước đó. Các kiểu phụ của bệnh gồm 97% xơ hạt (nodular sclerosis) và 3% tế bào hỗn hợp (mixed cellularity).
Đánh giá kết quả về hiệu quả chính (tỷ lệ đáp ứng toàn bộ (ORR) và tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn (CRR)) đã được đánh giá bởi Ủy ban xem xét trung ương độc lập, mù với phân bổ điều trị (BICR) theo tiêu chuẩn sửa đổi năm 2007 của Nhóm công tác quốc tế (IWG). Đánh giá kết quả về hiệu quả phụ là thời gian đáp ứng, thời gian sống còn không tiến triển bệnh (PFS) và thời gian sống còn toàn bộ (OS). Đáp ứng đã được đánh giá trong các nghiên cứu KEYNOTE-087 và KEYNOTE-013 theo thứ tự mỗi 12 tuần và 8 tuần, với đánh giá sau lúc ban đầu được lên kế hoạch lần đầu tiên ở tuần thứ 12. Các kết quả về hiệu quả được tóm tắt trong Bảng 11.

Độ an toàn và hiệu quả ở bệnh nhân cao tuổi
Nhìn chung, 20 bệnh nhân bị u lympho Hodgkin kinh điển (cHL) ≥ 65 tuổi được điều trị bằng pembrolizumab trong các nghiên cứu KEYNOTE-087 và KEYNOTE-013. Dữ liệu từ những bệnh nhân này còn quá hạn chế để đưa ra bất kỳ kết luận nào về độ an toàn hoặc hiệu quả ở nhóm bệnh nhân này.
Ung thư biểu mô đường tiết niệu
KEYNOTE-045: Thử nghiệm có đối chứng ở bệnh nhân ung thư biểu mô đường tiết niệu đã điều trị trước bằng hóa trị liệu có chứa platin
Độ an toàn và hiệu quả của pembrolizumab đã được đánh giá trong nghiên cứu KEYNOTE-045, một nghiên cứu đa trung tâm, ngẫu nhiên (1:1), có đối chứng về điều trị ung thư biểu mô đường tiết niệu tiến triển tại chỗ hoặc di căn trên những bệnh nhân có bệnh đang tiến triển hoặc sau hóa trị liệu có chứa platin. Các bệnh nhân phải được điều trị bước một bằng phác đồ có chứa platin trong điều trị bệnh tiến triển/di căn hoặc dưới dạng điều trị tân bổ trợ/bổ trợ, với sự tái phát/tiến triển ≤ 12 tháng sau khi hoàn thành điều trị. Các bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên (1:1) để dùng KEYTRUDA 200 mg mỗi 3 tuần (n=270) hoặc theo lựa chọn của nhà nghiên cứu cho bất kỳ phác đồ hóa trị liệu nào sau đây, tất cả được tiêm tĩnh mạch mỗi 3 tuần (n=272): paclitaxel 175 mg/m² (n=84), docetaxel 75 mg/m² (n=84) hoặc vinflunine 320 mg/m² (n=87). Các bệnh nhân được điều trị bằng pembrolizumab cho đến khi tiến triển bệnh hoặc độc tính không thể chấp nhận được. Việc điều trị có thể tiếp tục sau khi tiến triển bệnh nếu bệnh nhân ổn định trên lâm sàng và được các nhà nghiên cứu xem là có lợi ích lâm sàng. Những bệnh nhân không tiến triển bệnh có thể được điều trị đến 24 tháng. Nghiên cứu đã loại trừ những bệnh nhân bị bệnh tự miễn, một tình trạng y khoa đòi hỏi phải điều trị ức chế miễn dịch và những bệnh nhân đã được điều trị hơn 2 bước hóa trị liệu toàn thân trước đó đối với ung thư đường tiết niệu di căn. Những bệnh nhân có điểm số tình trạng hoạt động cơ thể theo thang điểm ECOG là 2 phải có hemoglobin ≥ 10 g/dL, không thể bị di căn gan và phải nhận được liều cuối cùng của phác đồ hóa trị liệu cuối cùng trước đó ≥ 3 tháng trước khi đưa vào nghiên cứu. Đánh giá tình trạng khối u đã được thực hiện lúc 9 tuần sau liều đầu tiên, sau đó mỗi 6 tuần cho đến năm thứ nhất, tiếp theo là mỗi 12 tuần sau đó.
Trong số 542 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên trong nghiên cứu KEYNOTE-045, các đặc điểm ban đầu là: tuổi trung vị là 66 tuổi (khoảng: 26-88), 58% từ 65 tuổi trở lên; 74% là nam giới; 72% là người da trắng và 23% là người châu Á; 56% có điểm số tình trạng hoạt động cơ thể theo thang điểm ECOG là 1 và 1% có điểm số tình trạng hoạt động cơ thể theo thang điểm ECOG là 2; 96% bị bệnh giai đoạn M1 và 4% bị bệnh giai đoạn M0. 87% bệnh nhân có di căn tạng, bao gồm 34% di căn gan. 86% bệnh nhân có khối u nguyên phát ở đường tiết niệu dưới và 14% có khối u nguyên phát ở đường tiết niệu trên. 15% bệnh nhân có sự tiến triển bệnh sau hóa trị liệu tân bổ trợ hoặc bổ trợ có chứa platin. 21% bệnh nhân đã nhận được 2 phác đồ điều trị toàn thân trước đó trong bối cảnh di căn. 76% bệnh nhân đã dùng cisplatin trước đó, 23% đã dùng carboplatin trước đó và 1% đã được điều trị bằng các phác đồ khác có chứa platin.
Đánh giá kết quả về hiệu quả chính là thời gian sống còn toàn bộ (OS) và thời gian sống còn không tiến triển bệnh (PFS) như được đánh giá bởi Ủy ban xem xét trung ương độc lập, mù với phân bổ điều trị (BICR) sử dụng RECIST phiên bản 1.1. Đánh giá kết quả về hiệu quả phụ là tỷ lệ đáp ứng toàn bộ (ORR) (như được đánh giá bởi BICR sử dụng RECIST phiên bản 1.1) và thời gian đáp ứng. Bảng 12 tóm tắt các đánh giá về hiệu quả chính đối với nhóm bệnh nhân theo ý định điều trị (ITT). Đường cong Kaplan-Meier về thời gian sống còn toàn bộ được thể hiện trong Hình 7. Nghiên cứu đã chứng minh sự cải thiện có ý nghĩa thống kê về thời gian sống còn toàn bộ (OS) và tỷ lệ đáp ứng toàn bộ (ORR) đối với những bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên để dùng pembrolizumab khi so với hóa trị liệu. Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa pembrolizumab và hóa trị về thời gian sống còn không tiến triển bệnh (PFS).

Một phân tích đã được thực hiện trong nghiên cứu KEYNOTE-045 ở những bệnh nhân có điểm số kết hợp dương (CPS) của biểu hiện PD-L1 < 10% [pembrolizumab: n=186 (69%) so với hóa trị liệu: n= 176 (65%)] hoặc ≥ 10% [pembrolizumab: n=74 (27%) so với hóa trị liệu: n= 90 (33%)] ở cả hai nhóm được điều trị bằng pembrolizumab và hóa trị liệu (xem Bảng 13).

Kết quả do bệnh nhân báo cáo (PRO) đã được đánh giá, sử dụng EORTC QLQ-C30 (Bảng câu hỏi đánh giá chất lượng cuộc sống của bệnh nhân ung thư của Tổ chức Nghiên cứu và điều trị ung thư châu Âu). Một thời gian dài cho đến khi suy giảm tình trạng sức khỏe tổng thể/chất lượng cuộc sống (QoL) theo EORTC QLQ-C30 đã được quan sát thấy ở bệnh nhân điều trị bằng pembrolizumab so với hóa trị liệu theo lựa chọn của nhà nghiên cứu (Tỷ số nguy cơ (HR) 0,70; khoảng tin cậy (CI) 95% 0,55-0,90). Sau 15 tuần theo dõi, các bệnh nhân điều trị bằng pembrolizumab có tình trạng sức khỏe tổng thể/chất lượng cuộc sống ổn định, trong khi những người được điều trị bằng hóa trị liệu của nhà nghiên cứu có sự suy sụp tình trạng sức khỏe tổng thể/chất lượng cuộc sống. Nên diễn giải những kết quả này trong bối cảnh của thiết kế nghiên cứu nhãn mở và do đó cần thận trọng.
KEYNOTE-052: Thử nghiệm nhãn mở ở bệnh nhân ung thư biểu mô đường tiết niệu không đủ điều kiện để dùng hóa trị liệu có chứa cisplatin
Độ an toàn và hiệu quả của pembrolizumab đã được khảo sát trong nghiên cứu KEYNOTE-052, một nghiên cứu đa trung tâm, nhãn mở về điều trị ung thư biểu mô đường tiết niệu tiến triển tại chỗ hoặc di căn ở những bệnh nhân không đủ điều kiện để dùng hóa trị liệu có chứa cisplatin. Các bệnh nhân đã dùng pembrolizumab với liều 200 mg mỗi 3 tuần cho đến khi độc tính không thể chấp nhận được hoặc bệnh tiến triển. Việc điều trị có thể tiếp tục sau khi tiến triển bệnh nếu bệnh nhân ổn định trên lâm sàng và được các nhà nghiên cứu xem là có lợi ích lâm sàng. Những bệnh nhân không tiến triển bệnh có thể được điều trị đến 24 tháng. Nghiên cứu đã loại trừ bệnh nhân bị bệnh tự miễn hoặc một tình trạng y khoa đòi hỏi phải điều trị ức chế miễn dịch. Đánh giá tình trạng khối u đã được thực hiện lúc 9 tuần sau liều đầu tiên, sau đó mỗi 6 tuần cho trong năm thứ nhất, tiếp theo là mỗi 12 tuần sau đó.
Trong số 370 bệnh nhân ung thư biểu mô đường tiết niệu không đủ điều kiện để dùng hóa trị liệu có chứa cisplatin, các đặc điểm ban đầu là: tuổi trung vị là 74 tuổi (82% từ 65 tuổi trở lên); 77% là nam giới; 89% là người da trắng và 7% là người châu Á. 87% bị bệnh giai đoạn M1 và 13% bị bệnh giai đoạn M0. 85% bệnh nhân có di căn tạng, bao gồm 21% di căn gan. Lý do không đủ điều kiện dùng cisplatin bao gồm: độ thanh thải creatinin ban đầu < 60 mL/phút (50%), điểm số tình trạng hoạt động cơ thể theo thang điểm ECOG là 2 (32%), điểm số tình trạng hoạt động cơ thể theo thang điểm ECOG là 2 và độ thanh thải creatinin ban đầu < 60 mL/phút (9%) và các trường hợp khác (suy tim Độ III, bệnh thần kinh ngoại biên Độ 2 trở lên và mất thính giác Độ 2 trở lên; 9%). 90% bệnh nhân chưa từng điều trị và 10% đã được điều trị trước đó bằng hóa trị liệu bổ trợ hoặc tân bổ trợ có chứa platin. 81% bệnh nhân có khối u nguyên phát ở đường tiết niệu dưới và 19% bệnh nhân có khối u nguyên phát ở đường tiết niệu trên.
Đánh giá kết quả về hiệu quả chính là tỷ lệ đáp ứng toàn bộ (ORR) như được đánh giá bởi Ủy ban xem xét trung ương độc lập, mù với phân bổ điều trị (BICR) sử dụng RECIST 1.1. Đánh giá kết quả về hiệu quả phụ là thời gian đáp ứng, thời gian sống còn không tiến triển bệnh (PFS) và thời gian sống còn toàn bộ (OS). Bảng 14 tóm tắt các đánh giá về hiệu quả chính đối với nhóm bệnh nhân nghiên cứu dựa trên thời gian theo dõi trung vị 9,5 tháng đối với tất cả bệnh nhân.

Một phân tích đã được thực hiện trong nghiên cứu KEYNOTE-052 ở những bệnh nhân có PD-L1 CPS < 10% (n = 251; 68%) hoặc ≥ 10% (n = 110, 30%) (xem Bảng 15).

Ung thư đầu và cổ
Hiệu quả của KEYTRUDA đã được khảo sát trong nghiên cứu KEYNOTE-012, một nghiên cứu đa trung tâm, không ngẫu nhiên, nhãn mở, nhiều đoàn hệ, đưa vào nghiên cứu 174 bệnh nhân bị ung thư biểu mô tế bào vảy đầu và cổ tái phát hoặc di căn có sự tiến triển bệnh khi đang dùng hoặc sau điều trị bằng hóa trị liệu có chứa platin được dùng đối với ung thư biểu mô tế bào vảy đầu và cổ tái phát hoặc di căn hoặc sau hóa trị liệu có chứa platin được dùng như một phần của liệu pháp cảm ứng, đồng thời hoặc bổ trợ. Những bệnh nhân bị bệnh tự miễn hoạt động, một tình trạng y khoa đòi hỏi phải điều trị ức chế miễn dịch, bằng chứng về bệnh phổi kẽ hoặc điểm số tình trạng hoạt động cơ thể theo thang điểm ECOG ≥ 2 là không đủ điều kiện.
Các bệnh nhân đã dùng KEYTRUDA 10 mg/kg mỗi 2 tuần (n=53) hoặc 200 mg mỗi 3 tuần (n=121) cho đến khi độc tính không thể chấp nhận được hoặc bệnh tiến triển có triệu chứng, tiến triển nhanh, đòi hỏi can thiệp khẩn cấp, xảy ra với sự suy giảm tình trạng hoạt động cơ thể, hoặc đã được xác định ít nhất 4 tuần sau đó bằng chụp hình ảnh lặp lại. Những bệnh nhân không có tiến triển bệnh đã được điều trị đến 24 tháng.
Có thể bắt đầu lại điều trị bằng pembrolizumab đối với sự tiến triển bệnh sau đó và được dùng thêm đến 1 năm. Đánh giá tình trạng khối u được thực hiện mỗi 8 tuần. Đánh giá kết quả về hiệu quả chính là tỷ lệ đáp ứng toàn bộ (ORR) theo RECIST 1.1, như được đánh giá bởi Ủy ban xem xét trung ương độc lập, mù với phân bổ điều trị (BICR) và thời gian đáp ứng.
Trong số 174 bệnh nhân, các đặc điểm ban đầu là: tuổi trung vị là 60 tuổi (32% từ 65 tuổi trở lên); 82% là nam giới; 75% là người da trắng, 16% là người châu Á, 6% là người da đen; 87% bị bệnh giai đoạn M1; 33% có khối u HPV (human papillomavirus) dương tính; 63% đã điều trị trước bằng cetuximab; 29% có điểm số tình trạng hoạt động cơ thể theo thang điểm ECOG là 0 và 71% điểm số tình trạng hoạt động cơ thể theo thang điểm ECOG là 1 và số trung vị của các dòng điều trị trước đó trong điều trị ung thư biểu mô tế bào vảy đầu và cổ là 2.
Tỷ lệ đáp ứng toàn bộ (ORR) là 16% (Khoảng tin cậy 95%: 11, 22) với tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn là 5%. Thời gian theo dõi trung vị là 8,9 tháng. Trong số 28 bệnh nhân đáp ứng, khoảng thời gian đáp ứng trung vị chưa đạt tới (khoảng: 2,4+ đến 27,7+ tháng), với 23 bệnh nhân có đáp ứng 6 tháng hoặc lâu hơn. Tỷ lệ đáp ứng toàn bộ và thời gian đáp ứng tương tự nhau bất kể phác đồ liều dùng (10 mg/kg mỗi 2 tuần hoặc 200 mg mỗi 3 tuần) hoặc tình trạng HPV.
Ung thư dạ dày
Hiệu quả của KEYTRUDA đã được khảo sát trong nghiên cứu KEYNOTE-059, một nghiên cứu đa trung tâm, không ngẫu nhiên, nhãn mở, nhiều đoàn hệ, đưa vào nghiên cứu 259 bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến dạ dày hoặc ung thư biểu mô tuyến vùng nối dạ dày-thực quản (GEJ) là những người đã tiến triển khi đang dùng ít nhất là 2 liệu pháp điều trị toàn thân trước đó đối với bệnh tiến triển. Điều trị trước đó phải bao gồm một phác đồ 2 thuốc chứa fluoropyrimidine và platin. Những bệnh nhân có HER2/neu dương tính phải được điều trị trước đó bằng liệu pháp nhắm đích HER2/neu đã được phê duyệt. Những bệnh nhân bị bệnh tự miễn hoạt động hoặc một tình trạng y khoa đòi hỏi phải điều trị ức chế miễn dịch hoặc có bằng chứng lâm sàng về cổ trướng khi khám thực thể là không đủ điều kiện.
Các bệnh nhân đã dùng KEYTRUDA 200 mg mỗi 3 tuần cho đến khi độc tính không thể chấp nhận được hoặc bệnh tiến triển có triệu chứng, tiến triển nhanh, đòi hỏi can thiệp khẩn cấp, xảy ra với sự suy giảm tình trạng hoạt động cơ thể, hoặc đã được xác định ít nhất 4 tuần sau đó bằng chụp hình ảnh lặp lại. Những bệnh nhân không có tiến triển bệnh đã được điều trị đến 24 tháng. Đánh giá tình trạng khối u được thực hiện mỗi 6 đến 9 tuần. Đánh giá kết quả về hiệu quả chính là tỷ lệ đáp ứng toàn bộ (ORR) theo RECIST 1.1, như được đánh giá bởi Ủy ban xem xét trung ương độc lập, mù với phân bổ điều trị (BICR) và thời gian đáp ứng.
Trong số 259 bệnh nhân, 55% (n = 143) có khối u biểu hiện PD-L1 với điểm số kết hợp dương (CPS) ≥ 1 và tình trạng khối u ổn định vi vệ tinh (MSS - microsatellite stable) hoặc tình trạng không ổn định vi vệ tinh (MSI - Microsatellite Instability) hoặc sửa chữa bắt cặp sai (MMR - mismatch repair) không xác định. Tình trạng PD-L1 được xác định bằng cách sử dụng PD-L1 IHC 22C3 pharmDx Kit. Các đặc điểm ban đầu của 143 bệnh nhân này là: tuổi trung vị là 64 tuổi (47% từ 65 tuổi trở lên); 77% là nam giới; 82% là người da trắng, 11% là người châu Á và điểm số tình trạng hoạt động cơ thể theo thang điểm ECOG là 0 (43%) và 1 (57%). 85% bị bệnh giai đoạn M1 và 7% bị bệnh giai đoạn M0. 51% bệnh nhân nhận được 2 dòng điều trị và 49% bệnh nhân nhận được 3 dòng điều trị hoặc nhiều hơn trước đó trong bối cảnh tái phát hoặc di căn.
Đối với 143 bệnh nhân, tỷ lệ đáp ứng toàn bộ (ORR) là 13,3% (khoảng tin cậy 95%: 8,2; 20,0); 1,4% có đáp ứng hoàn toàn và 11,9% có đáp ứng một phần. Trong số 19 bệnh nhân đáp ứng, thời gian đáp ứng trong khoảng từ 2,8+ đến 19,4+ tháng, với 11 bệnh nhân (58%) có đáp ứng 6 tháng hoặc lâu hơn và 5 bệnh nhân (26%) có đáp ứng 12 tháng hoặc lâu hơn.
Trong số 259 bệnh nhân được đưa vào nghiên cứu KEYNOTE-059, 7 bệnh nhân (3%) có khối u được xác định là MSI-H. Đáp ứng mục tiêu đã được quan sát thấy ở 4 bệnh nhân, trong đó có 1 đáp ứng hoàn toàn. Thời gian đáp ứng trong khoảng từ 5,3+ đến 14,1+ tháng.

Dược động học

Dược động học của pembrolizumab đã được nghiên cứu ở 2.993 bệnh nhân có các ung thư biểu mô khác nhau, đã dùng liều trong khoảng từ 1-10 mg/kg mỗi 2 tuần, 2-10 mg/kg mỗi 3 tuần hoặc 200 mg mỗi 3 tuần. Không có sự khác biệt có ý nghĩa lâm sàng về dược động học của pembrolizumab ở các chỉ định.
Hấp thu: KEYTRUDA được dùng qua đường tĩnh mạch và do đó có sinh khả dụng ngay lập tức và hoàn toàn.
Phân bố: Phù hợp với sự phân bố ngoại mạch hạn chế, thể tích phân bố của pembrolizumab ở trạng thái ổn định nhỏ (khoảng 6 lít; hệ số biến thiên [CV]: 20%). Như đã dự kiến đối với kháng thể, pembrolizumab không gắn kết với protein huyết tương theo cách đặc hiệu.
Chuyển hóa: Pembrolizumab được dị hóa qua các con đường không đặc hiệu; sự chuyển hóa không góp phần vào quá trình thanh thải thuốc.
Thải trừ: Độ thanh thải của pembrolizumab (CV%) thấp hơn khoảng 23% [giá trị trung bình hình học, 195 ml/ngày (40%)] sau khi đạt được sự thay đổi tối đa ở trạng thái ổn định so với liều đầu tiên (252 mL/ngày [CV%: 37%]); sự giảm độ thanh thải này theo thời gian không được xem là quan trọng trên lâm sàng. Giá trị trung bình hình học (CV%) đối với thời gian bán hủy pha cuối (t½) là 22 ngày (32%).
Nồng độ pembrolizumab ở trạng thái ổn định đạt được vào lúc 16 tuần sau khi dùng liều lặp lại với phác đồ điều trị mỗi 3 tuần và sự tích lũy toàn thân gấp 2,1 lần. Nồng độ đỉnh (C_max), nồng độ đáy (C_min) và diện tích dưới đường cong nồng độ trong huyết tương theo thời gian ở trạng thái ổn định (AUC_ss) của pembrolizumab tăng tỷ lệ với liều dùng trong khoảng liều từ 2-10 mg/kg mỗi 3 tuần.
Các nhóm bệnh nhân đặc biệt
Ảnh hưởng của các đồng biến số khác nhau lên dược động học của pembrolizumab đã được đánh giá trong các phân tích dược động học quần thể. Các yếu tố sau không ảnh hưởng quan trọng trên lâm sàng lên độ thanh thải của pembrolizumab: tuổi (khoảng 15-94 tuổi), giới tính, chủng tộc, suy thận nhẹ hoặc trung bình, suy gan nhẹ và gánh nặng khối u. Mối quan hệ giữa thể trọng và độ thanh thải hỗ trợ việc sử dụng liều cố định hoặc liều lượng dựa trên thể trọng để đem lại sự kiểm soát đầy đủ và tương tự về nồng độ.
Suy thận: Ảnh hưởng của suy thận lên độ thanh thải của pembrolizumab đã được đánh giá bằng phân tích dược động học quần thể ở bệnh nhân suy thận nhẹ (tốc độ lọc của cầu thận (GFR) < 90 và ≥ 60 mL/phút/1,73 m²) hoặc trung bình (GFR < 60 và ≥ 30 mL/phút/1,73 m²) so với bệnh nhân có chức năng thận bình thường (GFR ≥ 90 mL/phút/1,73 m²). Không có sự khác biệt quan trọng trên lâm sàng về độ thanh thải của pembrolizumab giữa bệnh nhân suy thận nhẹ hoặc trung bình và bệnh nhân có chức năng thận bình thường. KEYTRUDA chưa được nghiên cứu ở bệnh nhân suy thận nặng (GFR < 30 và ≥ 15 ml/phút/1,73 m²). [Xem phần Liều lượng và cách dùng].
Suy gan: Ảnh hưởng của suy gan lên độ thanh thải của pembrolizumab đã được đánh giá bằng phân tích dược động học quần thể ở bệnh nhân suy gan nhẹ (bilirubin toàn phần (TB) gấp 1,0-1,5 lần giới hạn trên của mức bình thường (ULN) hoặc AST > ULN như được xác định bằng cách sử dụng tiêu chuẩn của Viện Ung thư quốc gia Mỹ về rối loạn chức năng gan) so với bệnh nhân có chức năng gan bình thường (bilirubin toàn phần và AST ≤ ULN). Không quan sát thấy sự khác biệt quan trọng trên lâm sàng về độ thanh thải của pembrolizumab giữa bệnh nhân suy gan nhẹ và bệnh nhân có chức năng gan bình thường. KEYTRUDA chưa được nghiên cứu ở bệnh nhân suy gan trung bình (bilirubin toàn phần > 1,5-3 lần ULN và bất kỳ giá trị AST) hoặc suy gan nặng (bilirubin toàn phần > 3 lần ULN và bất kỳ giá trị AST). [Xem phần Liều lượng và cách dùng].

An toàn tiền lâm sàng

Độ an toàn của pembrolizumab đã được đánh giá trong một nghiên cứu về độc tính liều lặp lại trong 1 tháng và 6 tháng ở khỉ Cynomolgus được dùng các liều tiêm tĩnh mạch 6, 40 hoặc 200 mg/kg một lần mỗi tuần trong nghiên cứu 1 tháng và một lần mỗi 2 tuần trong nghiên cứu 6 tháng, sau đó là một thời gian không điều trị trong 4 tháng. Không quan sát thấy các kết quả có ý nghĩa độc tính và mức liều không quan sát thấy tác dụng có hại (NOAEL) trong cả hai nghiên cứu này là ≥ 200 mg/kg, gấp 19 lần nồng độ ở người với liều cao nhất được thử nghiệm lâm sàng (10 mg/kg).
Các nghiên cứu về sinh sản trên động vật chưa được thực hiện với pembrolizumab. Con đường PD-1/PD-L1 được cho là có liên quan trong việc duy trì sự dung nạp đối với thai trong suốt thời kỳ mang thai. Sự ngăn chặn truyền tín hiệu PD-L1 đã được chứng minh trong các mô hình chuột mang thai, phá vỡ sự dung nạp đối với thai và dẫn đến tăng sẩy thai.
Các nghiên cứu về khả năng sinh sản trên động vật chưa được tiến hành với pembrolizumab. Trong các nghiên cứu về độc tính liều lặp lại trong 1 tháng và 6 tháng ở khỉ, không có ảnh hưởng đáng chú ý đến các cơ quan sinh dục đực và cái; tuy nhiên, nhiều loài động vật trong những nghiên cứu này chưa trưởng thành về sinh dục.

Chỉ định/Công dụng

U hắc bào ác tính (melanoma)
KEYTRUDA dưới dạng đơn trị liệu được chỉ định để điều trị các bệnh nhân người lớn bị melanoma tiến triển (không thể cắt bỏ hoặc di căn).
Ung thư phổi không tế bào nhỏ
KEYTRUDA dưới dạng đơn trị liệu được chỉ định trong điều trị bước một ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) di căn ở người lớn có khối u biểu hiện PD-L1 với điểm số tỷ lệ khối u (TPS) ≥ 50% và không có đột biến khối u EGFR hoặc ALK dương tính.
KEYTRUDA dưới dạng đơn trị liệu được chỉ định trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến triển tại chỗ hoặc di căn ở người lớn có khối u biểu hiện PD-L1 với điểm số tỷ lệ khối u (TPS) ≥ 1% và đã nhận được ít nhất một phác đồ hóa trị liệu trước đó. Những bệnh nhân có đột biến khối u EGFR hoặc ALK dương tính cũng nên được điều trị nhắm đích trước khi dùng KEYTRUDA.
KEYTRUDA, phối hợp với pemetrexed và carboplatin, được chỉ định trong điều trị bước một cho các bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC), không phải tế bào vảy, di căn (xem phần Dược lực học).
U lympho Hodgkin kinh điển (cHL)
KEYTRUDA dưới dạng đơn trị liệu được chỉ định để điều trị cho các bệnh nhân người lớn bị u lympho Hodgkin kinh điển (cHL) tái phát hoặc kháng trị đã thất bại với ghép tế bào gốc tự thân (ASCT) và với brentuximab vedotin (BV) hoặc những người không đủ điều kiện để ghép và đã thất bại với brentuximab vedotin.
Ung thư biểu mô đường tiết niệu (Urothelial Carcinoma)
KEYTRUDA dưới dạng đơn trị liệu được chỉ định để điều trị ung thư biểu mô đường tiết niệu tiến triển tại chỗ hoặc di căn ở người lớn đã điều trị trước đây bằng hóa trị liệu có chứa platin (xem phần Dược lực học).
KEYTRUDA dưới dạng đơn trị liệu được chỉ định để điều trị ung thư biểu mô đường tiết niệu tiến triển tại chỗ hoặc di căn ở người lớn không đủ điều kiện để dùng hóa trị liệu có chứa cisplatin.
Ung thư đầu và cổ
KEYTRUDA được chỉ định để điều trị cho bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào vảy đầu và cổ (HNSCC) tái phát hoặc di căn với bệnh tiến triển khi đang dùng hoặc sau hóa trị liệu có chứa platin (xem phần Dược lực học).
Ung thư dạ dày
KEYTRUDA được chỉ định để điều trị cho các bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến dạ dày hoặc ung thư biểu mô tuyến vùng nối dạ dày-thực quản tiến triển tại chỗ hoặc di căn tái phát có khối u biểu hiện PD-L1 [Điểm số kết hợp dương (CPS) ≥1] khi được xác định bởi một xét nghiệm đã được thẩm định, với bệnh tiến triển khi đang dùng hoặc sau 2 hay nhiều bước điều trị trước đó bao gồm hóa trị liệu có chứa fluoropyrimidine và platin và nếu thích hợp, liệu pháp nhắm đích HER2/neu (xem phần Các đặc dược lực học).

Liều lượng & Cách dùng

Việc điều trị phải được bắt đầu và giám sát bởi các bác sĩ chuyên khoa có kinh nghiệm trong điều trị ung thư.
Xét nghiệm PD-L1 đối với bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ hoặc ung thư dạ dày
Nên lựa chọn các bệnh nhân để điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến triển tại chỗ hoặc di căn bằng KEYTRUDA dựa trên sự hiện diện của biểu hiện PD-L1 dương tính (xem phần “Dược lực học”). Nên lựa chọn các bệnh nhân để điều trị ung thư dạ dày tiến triển tại chỗ hoặc di căn tái phát bằng KEYTRUDA dựa trên sự hiện diện của biểu hiện PD-L1 dương tính (xem phần “Dược lực học”). Nếu không phát hiện biểu hiện PD-L1 trong mẫu ung thư dạ dày lưu trữ, lấy sinh thiết khối u để xét nghiệm PD-L1, nếu có thể thực hiện được.
Liều lượng
KEYTRUDA nên được dùng dưới dạng truyền tĩnh mạch trong 30 phút mỗi 3 tuần.
Liều khuyến cáo của KEYTRUDA là:
• 200 mg đối với ung thư phổi không tế bào nhỏ chưa được điều trị trước đây bằng hóa trị liệu (khi được dùng dưới dạng đơn trị liệu hoặc phối hợp với pemetrexed và carboplatin), u lympho Hodgkin kinh điển (cHL), ung thư biểu mô đường tiết niệu, ung thư biểu mô tế bào vảy đầu và cổ (HNSCC) hoặc ung thư dạ dày.
• 2 mg/kg đối với ung thư phổi không tế bào nhỏ đã được điều trị trước đây bằng hóa trị liệu hoặc đối với melanoma.
Nên điều trị cho bệnh nhân bằng KEYTRUDA cho đến khi tiến triển bệnh hoặc độc tính của thuốc không thể chấp nhận được. Đã quan sát thấy các đáp ứng không điển hình (tức là tăng kích thước khối u tạm thời lúc ban đầu hoặc các sang thương mới nhỏ trong vòng vài tháng đầu tiên, sau đó khối u nhỏ lại). Khuyến cáo nên tiếp tục điều trị đối với những bệnh nhân ổn định trên lâm sàng có bằng chứng ban đầu về tiến triển bệnh cho đến khi sự tiến triển bệnh được xác định.
Trì hoãn hoặc ngưng liều dùng (xem thêm phần Cảnh báo) (xem Bảng 16).

Chưa rõ tính an toàn của việc bắt đầu lại liệu pháp pembrolizumab ở bệnh nhân trước đây bị viêm cơ tim liên quan đến miễn dịch.
Nên ngừng điều trị bằng KEYTRUDA vĩnh viễn đối với các phản ứng bất lợi Độ 4 hoặc Độ 3 tái phát, trừ khi được xác định khác trong Bảng 16.
Đối với độc tính huyết học Độ 4, chỉ ở bệnh nhân bị u lympho Hodgkin kinh điển, nên ngưng dùng tạm thời KEYTRUDA cho đến khi các phản ứng bất lợi phục hồi về Độ 0-1.
Các nhóm bệnh nhân đặc biệt
Người cao tuổi: Không có sự khác biệt tổng thể về độ an toàn hoặc hiệu quả đã được báo cáo giữa bệnh nhân cao tuổi (≥ 65 tuổi) và bệnh nhân trẻ hơn (< 65 tuổi). Không cần thiết điều chỉnh liều ở nhóm bệnh nhân này. Dữ liệu từ những bệnh nhân ≥ 65 tuổi quá hạn chế không thể đưa ra kết luận đối với nhóm bệnh nhân bị u lympho Hodgkin kinh điển (xem phần Dược lực học).
Suy thận: Không cần thiết điều chỉnh liều đối với bệnh nhân suy thận nhẹ hoặc trung bình. KEYTRUDA chưa được nghiên cứu ở bệnh nhân suy thận nặng (xem phần Cảnh báo và Dược động học).
Suy gan: Không cần thiết điều chỉnh liều đối với bệnh nhân suy gan nhẹ. KEYTRUDA chưa được nghiên cứu ở bệnh nhân suy gan trung bình hoặc nặng (xem phần Cảnh báo và Dược động học).
Melanoma ở mắt: Có các dữ liệu hạn chế về độ an toàn và hiệu quả của KEYTRUDA ở bệnh nhân bị melanoma ở mắt (xem phần Dược lực học).
Điểm số tình trạng hoạt động cơ thể theo thang điểm của Nhóm hợp tác nghiên cứu ung thư miền đông nước Mỹ (ECOG) ≥ 2: Những bệnh nhân có điểm số tình trạng hoạt động cơ thể theo thang điểm ECOG ≥ 2 được loại trừ khỏi các thử nghiệm lâm sàng về melanoma, ung thư phổi không tế bào nhỏ và u lympho Hodgkin kinh điển (xem phần Cảnh báo và Dược lực học).
Nhóm bệnh nhân trẻ em: Độ an toàn và hiệu quả của KEYTRUDA ở trẻ em dưới 18 tuổi chưa được xác định. Hiện chưa có dữ liệu.
Cách dùng
KEYTRUDA phải được dùng bằng cách truyền tĩnh mạch trong 30 phút. Không được dùng KEYTRUDA dưới dạng tiêm tĩnh mạch nhanh hoặc tiêm bolus tĩnh mạch.

Hướng dẫn pha thuốc

Pha chế và tiêm truyền
- Tránh ánh sáng. Không được đông lạnh. Không lắc lọ thuốc.
- Để lọ KEYTRUDA cân bằng nhiệt độ với nhiệt độ phòng (bằng hoặc dưới 25°C).
- Trước khi pha loãng, có thể để lọ dung dịch thuốc ra khỏi tủ lạnh (nhiệt độ bằng hoặc dưới 25°C) cho đến 24 giờ.
- Nên kiểm tra bằng mắt sản phẩm thuốc tiêm truyền để phát hiện các tiểu phân lạ và sự thay đổi màu dung dịch trước khi dùng. Dung dịch tiêm truyền là một dung dịch trong suốt đến hơi trắng đục, không màu đến vàng nhạt. Loại bỏ lọ thuốc nếu thấy có các tiểu phân lạ.
- Rút lượng dung dịch tiêm truyền cần dùng đến 4ml (100mg) và chuyển vào túi đựng dung dịch natri clorid 0,9% hoặc glucose (dextrose) 5% tiêm truyền tĩnh mạch để pha loãng dung dịch đến nồng độ cuối cùng trong khoảng 1 đến 10 mg/mL. Mỗi lọ chứa lượng đóng dư 0,25 mL (tổng lượng trong 1 lọ là 4,25 mL) để đảm bảo rút được 4 mL dung dịch đậm đặc. Trộn đều dung dịch pha loãng bằng cách đảo nhẹ nhàng túi dịch truyền.
- Không được đông lạnh dung dịch truyền.
- Theo quan điểm vi sinh học, sản phẩm một khi đã pha loãng nên được sử dụng ngay. Dung dịch đã pha loãng không được để đông lạnh. Nếu không sử dụng ngay, độ ổn định về hóa học và vật lý của KEYTRUDA trong khi sử dụng đã được chứng minh trong 24 giờ ở 2ºC đến 8ºC. Thời gian lưu giữ 24 giờ này có thể lên đến 6 giờ ở nhiệt độ phòng (bằng hoặc dưới 25°C). Nếu được giữ trong tủ lạnh, phải để lọ thuốc và/hoặc túi chứa dung dịch truyền ra ngoài trở về nhiệt độ phòng trước khi sử dụng. Tiêm truyền dung dịch qua đường tĩnh mạch trong 30 phút bằng cách dùng dây truyền đã có sẵn hoặc được nối bổ sung với bộ phận lọc vô trùng, không có chất gây sốt và ít gây bám dính protein với kích thước lỗ lọc 0,2 đến 5µm.
- Không được truyền các thuốc khác đồng thời qua cùng bộ dây truyền.
- Lọ thuốc KEYTRUDA chỉ sử dụng một lần. Loại bỏ phần dung dịch chưa sử dụng còn thừa trong lọ.

Cảnh báo

Phản ứng bất lợi liên quan đến miễn dịch
Các phản ứng bất lợi liên quan đến miễn dịch, bao gồm cả trường hợp nặng và tử vong, đã xảy ra ở bệnh nhân dùng pembrolizumab. Hầu hết các phản ứng bất lợi liên quan đến miễn dịch xảy ra trong khi điều trị bằng pembrolizumab có hồi phục và được xử trí bằng cách ngừng dùng tạm thời pembrolizumab, dùng corticosteroid và/hoặc chăm sóc hỗ trợ. Các phản ứng bất lợi liên quan đến miễn dịch cũng đã xảy ra sau liều pembrolizumab cuối cùng. Các phản ứng bất lợi liên quan đến miễn dịch ảnh hưởng đến nhiều hơn một hệ cơ quan của cơ thể có thể xảy ra đồng thời.
Đối với các phản ứng bất lợi nghi ngờ liên quan đến miễn dịch, phải bảo đảm đánh giá đầy đủ để xác định nguyên nhân hoặc loại trừ các nguyên nhân khác. Dựa trên mức độ nặng của phản ứng bất lợi, nên ngừng dùng tạm thời pembrolizumab và dùng corticosteroid. Sau khi có sự cải thiện đến ≤ Độ 1, nên bắt đầu giảm dần liều corticosteroid và tiếp tục giảm dần trong ít nhất 1 tháng. Dựa trên dữ liệu hạn chế từ các nghiên cứu lâm sàng ở những bệnh nhân có phản ứng bất lợi liên quan đến miễn dịch không thể kiểm soát khi sử dụng corticosteroid, có thể xem xét dùng các thuốc ức chế miễn dịch khác đường toàn thân.
Có thể bắt đầu dùng lại pembrolizumab trong vòng 12 tuần sau liều KEYTRUDA cuối cùng nếu phản ứng bất lợi vẫn ở ≤ Độ 1 và liều corticosteroid đã giảm xuống ≤ 10 mg prednisone hoặc tương đương mỗi ngày.
Phải ngừng điều trị bằng pembrolizumab vĩnh viễn đối với bất kỳ phản ứng bất lợi liên quan đến miễn dịch Độ 3 tái phát và đối với bất kỳ độc tính phản ứng bất lợi liên quan đến miễn dịch Độ 4, ngoại trừ các bệnh nội tiết được kiểm soát bằng hormon thay thế (xem phần “Liều lượng và cách dùng” và “Tác dụng ngoại ý”).
Viêm phổi kẽ liên quan đến miễn dịch
Viêm phổi kẽ, bao gồm cả trường hợp tử vong, đã được báo cáo ở bệnh nhân dùng pembrolizumab (xem phần “Tác dụng ngoại ý”). Cần theo dõi bệnh nhân về các dấu hiệu và triệu chứng của viêm phổi kẽ. Viêm phổi kẽ nghi ngờ cần được xác định bằng chụp hình ảnh X-quang và loại trừ các nguyên nhân khác. Nên dùng corticosteroid đối với viêm phổi kẽ ≥ Độ 2 (liều khởi đầu prednisone 1-2 mg/kg/ngày hoặc tương đương, sau đó giảm dần); nên ngừng dùng tạm thời pembrolizumab đối với viêm phổi kẽ Độ 2 và ngừng điều trị bằng pembrolizumab vĩnh viễn đối với viêm phổi kẽ Độ 3, Độ 4 hoặc Độ 2 tái phát (xem phần “Liều lượng và cách dùng”).
Viêm đại tràng liên quan đến miễn dịch
Viêm đại tràng đã được báo cáo ở bệnh nhân dùng pembrolizumab (xem phần “Tác dụng ngoại ý”). Cần theo dõi bệnh nhân về các dấu hiệu và triệu chứng của viêm đại tràng và loại trừ các nguyên nhân khác. Nên dùng corticosteroid đối với viêm đại tràng ≥ Độ 2 (liều khởi đầu 1-2 mg/kg/ngày prednisone hoặc tương đương, sau đó giảm dần); nên ngừng dùng tạm thời pembrolizumab đối với viêm đại tràng Độ 2 hoặc Độ 3 và ngừng điều trị bằng pembrolizumab vĩnh viễn đối với viêm đại tràng Độ 4 (xem phần “Liều lượng và cách dùng”). Nên xem xét nguy cơ thủng dạ dày ruột có khả năng xảy ra.
Viêm gan liên quan đến miễn dịch
Viêm gan đã được báo cáo ở bệnh nhân dùng pembrolizumab (xem phần “Tác dụng ngoại ý”). Cần theo dõi bệnh nhân đối với những thay đổi về chức năng gan (lúc bắt đầu điều trị, định kỳ trong khi điều trị và khi được chỉ định dựa trên đánh giá lâm sàng) và các triệu chứng của viêm gan và loại trừ các nguyên nhân khác. Nên dùng corticosteroid (liều khởi đầu prednisone 0,5-1 mg/kg/ngày (đối với viêm gan Độ 2) và 1-2 mg/kg/ngày (đối với viêm gan ≥ Độ 3) hoặc tương đương, sau đó giảm dần) và dựa trên mức độ nặng của sự tăng men gan, nên ngừng dùng tạm thời hoặc ngừng điều trị bằng pembrolizumab (xem phần “Liều lượng và cách dùng”).
Bệnh nội tiết liên quan đến miễn dịch
Các bệnh nội tiết nặng, bao gồm viêm tuyến yên, bệnh đái tháo đường type 1, nhiễm toan ceton do đái tháo đường, suy tuyến giáp và cường tuyến giáp đã được quan sát thấy với điều trị bằng pembrolizumab.
Liệu pháp hormon thay thế dài hạn có thể cần thiết trong trường hợp bệnh nội tiết liên quan đến miễn dịch.
Viêm tuyến yên đã được báo cáo ở bệnh nhân dùng pembrolizumab (xem phần “Tác dụng ngoại ý”). Cần theo dõi bệnh nhân về các dấu hiệu và triệu chứng của viêm tuyến yên (bao gồm suy tuyến yên và suy tuyến thượng thận thứ phát) và loại trừ các nguyên nhân khác. Nên dùng corticosteroid để điều trị suy tuyến thượng thận thứ phát và nên dùng hormon thay thế khác khi có chỉ định lâm sàng. Nên ngừng dùng tạm thời pembrolizumab đối với viêm tuyến yên có triệu chứng cho đến khi kiểm soát được biến cố này bằng hormon thay thế. Nếu cần, có thể xem xét tiếp tục pembrolizumab, sau khi giảm dần liều corticosteroid (xem phần “Liều lượng và cách dùng”). Cần theo dõi chức năng tuyến yên và nồng độ hormon để bảo đảm thay thế hormon thích hợp.
Bệnh đái tháo đường type 1, bao gồm nhiễm toan ceton do đái tháo đường, đã được báo cáo ở bệnh nhân dùng pembrolizumab (xem phần “Tác dụng ngoại ý”). Cần theo dõi bệnh nhân về tăng đường huyết hoặc các dấu hiệu và triệu chứng khác của bệnh đái tháo đường. Nên dùng insulin đối với bệnh đái tháo đường type 1 và nên ngừng dùng tạm thời pembrolizumab trong trường hợp tăng đường huyết Độ 3 cho đến khi đạt được sự kiểm soát về chuyển hóa (xem phần “Liều lượng và cách dùng”).
Rối loạn tuyến giáp, bao gồm suy tuyến giáp, cường tuyến giáp và viêm tuyến giáp đã được báo cáo ở bệnh nhân dùng pembrolizumab và có thể xảy ra bất cứ lúc nào trong khi điều trị, do đó cần theo dõi bệnh nhân đối với những thay đổi về chức năng tuyến giáp (lúc bắt đầu điều trị, định kỳ trong khi điều trị và khi được chỉ định dựa trên đánh giá lâm sàng) và đối với các dấu hiệu và triệu chứng lâm sàng của rối loạn tuyến giáp. Có thể xử trí suy tuyến giáp bằng liệu pháp hormon thay thế mà không ngừng tạm thời điều trị và không có corticosteroid. Có thể xử trí triệu chứng đối với cường tuyến giáp. Nên ngừng dùng tạm thời pembrolizumab đối với cường tuyến giáp ≥ Độ 3 cho đến khi cường tuyến giáp hồi phục về ≤ Độ 1. Đối với bệnh nhân cường tuyến giáp Độ 3 hoặc Độ 4 được cải thiện về Độ 2 hoặc thấp hơn, nếu cần có thể xem xét tiếp tục pembrolizumab, sau khi giảm dần liều corticosteroid (xem phần “Liều lượng và cách dùng” và “Tác dụng ngoại ý”). Cần theo dõi chức năng tuyến giáp và nồng độ hormon để bảo đảm thay thế hormon thích hợp.
Viêm thận liên quan đến miễn dịch
Viêm thận đã được báo cáo ở bệnh nhân dùng pembrolizumab (xem phần “Tác dụng ngoại ý”). Cần theo dõi bệnh nhân đối với những thay đổi về chức năng thận và loại trừ các nguyên nhân khác gây rối loạn chức năng thận. Nên dùng corticosteroid đối với viêm thận ≥ Độ 2 (liều khởi đầu prednisone 1-2 mg/kg/ngày hoặc tương đương, sau đó giảm dần) và dựa trên mức độ nặng của sự tăng creatinin, nên ngừng dùng tạm thời pembrolizumab đối với viêm thận Độ 2 và ngừng điều trị bằng pembrolizumab vĩnh viễn đối với viêm thận Độ 3 hoặc Độ 4 (xem phần “Liều lượng và cách dùng”).
Phản ứng da nghiêm trọng
Phản ứng da nghiêm trọng liên quan đến miễn dịch đã được báo cáo ở bệnh nhân dùng pembrolizumab (xem phần “Tác dụng ngoại ý”). Cần theo dõi bệnh nhân nếu có nghi nghờ các phản ứng da nghiêm trọng và cần loại trừ các nguyên nhân khác. Dựa trên mức độ nặng của phản ứng bất lợi, nên ngừng dùng tạm thời pembrolizumab hoặc ngừng điều trị bằng pembrolizumab vĩnh viễn và nên dùng corticosteroid (xem phần “Liều lượng và cách dùng”).
Các trường hợp hội chứng Stevens-Johnson (SJS) và hoại tử biểu bì nhiễm độc (TEN), một số trường hợp có kết cục tử vong, đã được báo cáo ở bệnh nhân dùng pembrolizumab. Đối với các dấu hiệu hoặc triệu chứng của hội chứng Stevens-Johnson hoặc hoại tử biểu bì nhiễm độc, nên ngừng dùng tạm thời pembrolizumab và chuyển bệnh nhân đến một đơn vị chăm sóc đặc biệt để đánh giá và điều trị. Nếu hội chứng Stevens-Johnson hoặc hoại tử biểu bì nhiễm độc được xác định thì nên ngừng điều trị bằng pembrolizumab vĩnh viễn (xem phần “Liều lượng và cách dùng”).
Các phản ứng bất lợi khác liên quan đến miễn dịch
Các phản ứng bất lợi liên quan đến miễn dịch có ý nghĩa lâm sàng bổ sung sau đây bao gồm cả trường hợp nặng và tử vong, đã được báo cáo trong các thử nghiệm lâm sàng hoặc trong kinh nghiệm hậu mãi: viêm màng bồ đào, viêm khớp, viêm cơ, viêm cơ tim, viêm tụy, hội chứng Guillain-Barré, hội chứng nhược cơ, thiếu máu tan máu, bệnh sarcoid và viêm não (xem phần “Liều lượng và cách dùng” và “Phản ứng bất lợi”).
Dựa trên mức độ nặng của phản ứng bất lợi, nên ngừng dùng tạm thời pembrolizumab và dùng corticosteroid.
Có thể bắt đầu dùng lại pembrolizumab trong vòng 12 tuần sau liều KEYTRUDA cuối cùng nếu phản ứng bất lợi vẫn ở ≤ Độ 1 và liều corticosteroid đã giảm xuống ≤ 10 mg prednisone hoặc tương đương mỗi ngày. Phải ngừng điều trị bằng pembrolizumab vĩnh viễn đối với bất kỳ phản ứng bất lợi liên quan đến miễn dịch Độ 3 tái phát và đối với bất kỳ phản ứng bất lợi liên quan đến miễn dịch Độ 4 (xem phần “Liều lượng và cách dùng” và “Tác dụng ngoại ý”).
Đã có báo cáo về thải tạng đặc ghép trong bối cảnh hậu mãi ở những bệnh nhân điều trị bằng thuốc ức chế PD-1. Việc điều trị bằng pembrolizumab có thể làm tăng nguy cơ thải tạng ghép ở người được ghép tạng đặc. Nên xem xét lợi ích của điều trị bằng pembrolizumab so với nguy cơ về thải tạng đặc ghép ở những bệnh nhân này.
Bệnh mảnh ghép chống lại vật chủ (GVHD) cấp tính, bao gồm bệnh mảnh ghép chống lại vật chủ dẫn đến tử vong, sau khi điều trị bằng KEYTRUDA đã được báo cáo ở những bệnh nhân có tiền sử ghép tế bào gốc tạo máu (HSCT) cùng loài. Những bệnh nhân được ghép tế bào gốc tạo máu sau thủ thuật ghép có thể có tăng nguy cơ về bệnh mảnh ghép chống lại vật chủ sau khi điều trị bằng KEYTRUDA. Xem xét lợi ích của việc điều trị bằng KEYTRUDA so với nguy cơ bệnh mảnh ghép chống lại vật chủ có thể có ở bệnh nhân có tiền sử ghép tế bào gốc tạo máu cùng loài.
Phản ứng liên quan đến tiêm truyền
Các phản ứng liên quan đến tiêm truyền nặng, bao gồm quá mẫn và phản vệ, đã được báo cáo ở bệnh nhân dùng pembrolizumab (xem phần “Tác dụng ngoại ý”). Đối với các phản ứng tiêm truyền nặng, phải ngừng tiêm truyền và ngừng điều trị bằng pembrolizumab vĩnh viễn (xem phần “Liều lượng và cách dùng"). Những bệnh nhân có phản ứng tiêm truyền nhẹ hoặc trung bình có thể tiếp tục dùng pembrolizumab với sự theo dõi chặt chẽ; có thể xem xét dùng thuốc trước bằng thuốc hạ sốt và thuốc kháng histamine.
Bệnh nhân được loại trừ khỏi các thử nghiệm lâm sàng
Những bệnh nhân có các tình trạng sau đây đã được loại trừ khỏi các thử nghiệm lâm sàng: di căn hệ thần kinh trung ương hoạt động; Điểm số tình trạng hoạt động cơ thể theo thang điểm của Nhóm hợp tác nghiên cứu ung thư miền đông nước Mỹ (ECOG PS) ≥ 2 (ngoại trừ ung thư biểu mô đường tiết niệu); nhiễm HIV, nhiễm virus viêm gan B hoặc nhiễm virus viêm gan C; bệnh tự miễn dịch toàn thân hoạt động; bệnh phổi kẽ; viêm phổi trước đó cần phải điều trị bằng corticosteroid toàn thân; tiền sử quá mẫn nặng với một kháng thể đơn dòng khác; đang được điều trị ức chế miễn dịch và có tiền sử phản ứng bất lợi liên quan đến miễn dịch nặng do điều trị bằng ipilimumab, được định nghĩa là bất kỳ độc tính Độ 4 hoặc độc tính Độ 3 đòi hỏi phải điều trị bằng corticosteroid (prednisone > 10 mg/ngày hoặc tương đương) trong hơn 12 tuần. Những bệnh nhân bị nhiễm khuẩn hoạt động đã được loại trừ khỏi các thử nghiệm lâm sàng và được yêu cầu phải điều trị nhiễm khuẩn trước khi dùng pembrolizumab. Những bệnh nhân bị nhiễm khuẩn hoạt động xảy ra trong khi điều trị bằng pembrolizumab được xử trí bằng điều trị nội khoa thích hợp. Những bệnh nhân có các bất thường về thận có ý nghĩa lâm sàng (creatinin > 1,5 lần giới hạn trên của mức bình thường - ULN) hoặc các bất thường về gan có ý nghĩa lâm sàng (bilirubin > 1,5 lần ULN, ALT, AST > 2,5 lần ULN khi không có di căn gan) lúc ban đầu đã được loại trừ khỏi các thử nghiệm lâm sàng, do đó thông tin còn hạn chế ở những bệnh nhân suy thận nặng và suy gan trung bình đến nặng.
Sau khi xem xét cẩn thận về sự tăng nguy cơ có khả năng xảy ra, pembrolizumab có thể được sử dụng cùng với xử trí nội khoa thích hợp ở những bệnh nhân này.
Tăng tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân đa u tủy khi KEYTRUDA được bổ sung vào một chất tương tự Thalidomide và Dexamethasone
Trong hai thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên ở những bệnh nhân đa u tủy, việc bổ sung KEYTRUDA vào một chất tương tự thalidomide cộng với dexamethasone, một sử dụng mà không có kháng thể phong bế PD-1 hoặc PD-L1 nào được chỉ định, đã dẫn đến tăng tỷ lệ tử vong. Không khuyến cáo điều trị bệnh nhân đa u tủy bằng kháng thể phong bế PD-1 hoặc PD-L1 phối hợp với một chất tương tự thalidomide cộng với dexamethasone ngoài các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng.
Tác động trên khả năng lái xe và vận hành máy móc
Pembrolizumab có thể có ảnh hưởng nhẹ trên khả năng lái xe và vận hành máy móc. Mệt mỏi đã được báo cáo sau khi dùng pembrolizumab (xem phần Tác dụng ngoại ý).

Quá Liều

Không có thông tin về sử dụng quá liều KEYTRUDA. Chưa xác định được liều KEYTRUDA tối đa có thể dung nạp được. Trong các thử nghiệm lâm sàng, bệnh nhân nhận liều thuốc lên đến 10 mg/kg với hồ sơ tính an toàn tương tự như đã thấy ở bệnh nhân nhận liều 2 mg/kg.
Trong trường hợp quá liều, phải theo dõi bệnh nhân chặt chẽ về các dấu hiệu hoặc triệu chứng của các phản ứng có hại, và điều trị triệu chứng thích hợp.

Chống chỉ định

Chống chỉ định sử dụng Keytruda ở bệnh nhân quá mẫn với pembrolizumab hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc.

Sử dụng ở phụ nữ có thai và cho con bú

Thai kỳ
Không có dữ liệu về sử dụng pembrolizumab ở phụ nữ có thai. Chưa tiến hành các nghiên cứu về sự sinh sản trên động vật dùng pembrolizumab; tuy nhiên, việc ngăn chặn truyền tín hiệu qua PD-L1 đã được chứng minh trong các mô hình chuột mang thai gây rối loạn khả năng dung nạp bào thai và dẫn đến tăng sẩy thai. Những kết quả này cho thấy một nguy cơ tiềm năng có thể gây nguy hiểm cho thai, bao gồm tăng tỷ lệ sẩy thai hoặc thai chết lưu khi dùng KEYTRUDA trong thai kỳ, dựa trên cơ chế tác dụng của thuốc. Globulin miễn dịch của người thuộc loại IgG4 được biết có thể đi qua hàng rào nhau thai và pembrolizumab là một IgG4; do đó, pembrolizumab có khả năng được truyền từ mẹ sang thai nhi đang phát triển. Không khuyến cáo sử dụng KEYTRUDA trong khi mang thai trừ khi lợi ích điều trị hơn hẳn nguy cơ có thể xảy ra cho thai nhi. Phụ nữ có khả năng sinh con phải sử dụng biện pháp tránh thai hữu hiệu trong khi điều trị bằng KEYTRUDA và trong ít nhất 4 tháng sau liều KEYTRUDA cuối cùng.
Phụ nữ cho con bú
Vẫn chưa biết rõ liệu KEYTRUDA có bài tiết vào sữa mẹ hay không. Do có nhiều thuốc được bài tiết vào sữa mẹ, phải quyết định nên ngưng cho con bú sữa mẹ hoặc ngưng dùng KEYTRUDA khi tính đến lợi ích của việc cho trẻ dùng sữa mẹ và lợi ích điều trị cho mẹ khi dùng KEYTRUDA.

Tương tác

Chưa tiến hành các nghiên cứu dược động học tương tác thuốc chính thức với KEYTRUDA. Vì pembrolizumab được thải trừ khỏi hệ tuần hoàn qua quá trình dị hóa, dự kiến không có tương tác thuốc-thuốc qua chuyển hóa.
Nên tránh sử dụng corticoid hoặc thuốc ức chế miễn dịch đường toàn thân trước khi bắt đầu trị liệu KEYTRUDA vì khả năng các thuốc này tương tác lên hoạt động dược lực và hiệu lực của KEYTRUDA. Tuy nhiên, có thể dùng corticosteroid hoặc các thuốc ức chế miễn dịch đường toàn thân khác sau khi bắt đầu dùng KEYTRUDA để điều trị các phản ứng có hại qua trung gian miễn dịch. [Xem Cảnh báo].

Tác dụng ngoại ý

Tóm tắt hồ sơ về an toàn
Pembrolizumab thường liên quan nhiều nhất đến các phản ứng bất lợi liên quan đến miễn dịch. Hầu hết trong số này, bao gồm các phản ứng nghiêm trọng, đã hồi phục sau khi bắt đầu điều trị nội khoa thích hợp hoặc ngừng sử dụng pembrolizumab (xem “Mô tả các phản ứng bất lợi chọn lọc” dưới đây).
Độ an toàn của pembrolizumab dưới dạng đơn trị liệu đã được đánh giá ở 3.830 bệnh nhân bị melanoma hoặc ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC), u lympho Hodgkin kinh điển (cHL) hoặc ung thư biểu mô đường tiết niệu tiến triển qua 4 liều (2 mg/kg mỗi 3 tuần, 200 mg mỗi 3 tuần, hoặc 10 mg/kg mỗi 2 hoặc 3 tuần) trong các nghiên cứu lâm sàng. Ở nhóm bệnh nhân này, các phản ứng bất lợi thường gặp nhất với pembrolizumab là mệt mỏi (21%), ngứa (16%), phát ban (13%), tiêu chảy (12%) và buồn nôn (10%). Độ an toàn của pembrolizumab kết hợp với hóa trị liệu đã được đánh giá ở 83 bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ không phải tế bào vảy dùng 200 mg, 2 mg/kg hoặc 10 mg/kg mỗi 3 tuần, trong một nghiên cứu lâm sàng. Ở nhóm bệnh nhân này, các phản ứng bất lợi thường gặp nhất là mệt mỏi (59%), buồn nôn (48%), thiếu máu (33%), phát ban (25%), tiêu chảy (22%), tăng ALT (20%), tăng AST (20%) và nôn (20%). Đa số các phản ứng bất lợi được báo cáo có mức độ nặng là Độ 1 hoặc Độ 2. Các phản ứng bất lợi nghiêm trọng nhất là các phản ứng bất lợi liên quan đến miễn dịch và các phản ứng bất lợi liên quan đến tiêm truyền (xem phần Cảnh báo).
Bảng liệt kê các phản ứng bất lợi
Những phản ứng bất lợi được quan sát thấy trong các nghiên cứu lâm sàng (ở 3.830 bệnh nhân được điều trị bằng pembrolizumab dưới dạng đơn trị liệu và 83 bệnh nhân được điều trị bằng pembrolizumab kết hợp với hóa trị liệu) và báo cáo từ việc sử dụng pembrolizumab hậu mãi được liệt kê trong Bảng 17. Những phản ứng này được trình bày theo nhóm hệ cơ quan và theo tần suất. Tần suất được định nghĩa là: rất thường gặp (≥ 1/10); thường gặp (≥ 1/100 đến < 1/10); ít gặp (≥ 1/1.000 đến < 1/100); hiếm gặp (≥ 1/10.000 đến < 1/1.000); rất hiếm gặp (< 1/10.000), không rõ (không thể ước tính từ các dữ liệu hiện có). Trong mỗi nhóm tần suất, các phản ứng bất lợi được trình bày theo thứ tự mức độ nghiêm trọng giảm dần.

Trong một nghiên cứu thêm ở 192 bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào vảy đầu và cổ (HNSCC) dùng pembrolizumab (KEYNOTE-012), các phản ứng bất lợi thường tương tự như được báo cáo trong Bảng 17, ngoại trừ thiểu năng tuyến giáp mới hoặc xấu đi. Trong một nghiên cứu ở 259 bệnh nhân ung thư dạ dày (KEYNOTE-059), các phản ứng bất lợi thường tương tự như được báo cáo trong Bảng 17.
Mô tả các phản ứng bất lợi chọn lọc
Dữ liệu về các phản ứng bất lợi liên quan đến miễn dịch sau đây được dựa trên bệnh nhân dùng pembrolizumab qua 3 liều (2 mg/kg mỗi 3 tuần, hoặc 10 mg/kg mỗi 2 hoặc 3 tuần) trong các nghiên cứu lâm sàng (xem phần Dược lực học). Hướng dẫn xử trí đối với những phản ứng bất lợi này được mô tả trong phần Cảnh báo.
Phản ứng bất lợi liên quan đến miễn dịch (xem phần Cảnh báo)
Viêm phổi liên quan đến miễn dịch
Viêm phổi đã xảy ra ở 139 bệnh nhân (3,6%), bao gồm các trường hợp theo thứ tự Độ 2, 3, 4 hoặc 5 ở 56 bệnh nhân (1,5%), 38 bệnh nhân (1,0%), 9 bệnh nhân (0,2%) và 5 bệnh nhân (0,1%) dùng pembrolizumab. Thời gian trung vị đến khi khởi phát viêm phổi là 3,7 tháng (khoảng: 2 ngày đến 21,3 tháng). Thời gian trung vị là 2,1 tháng (khoảng: 1 ngày đến 17,2+ tháng). Viêm phổi đã dẫn đến ngừng điều trị bằng pembrolizumab ở 60 bệnh nhân (1,6%). Viêm phổi đã hồi phục ở 81 bệnh nhân, 1 bệnh nhân có di chứng.
Viêm đại tràng liên quan đến miễn dịch
Viêm đại tràng đã xảy ra ở 71 bệnh nhân (1,9%), bao gồm các trường hợp theo thứ tự Độ 2, 3 hoặc 4 ở 15 bệnh nhân (0,4%), 44 bệnh nhân (1,1%) và 3 bệnh nhân (< 0,1%) dùng pembrolizumab. Thời gian trung vị đến khi khởi phát viêm đại tràng là 3,6 tháng (khoảng: 7 ngày đến 16,2 tháng). Thời gian trung vị là 1,3 tháng (khoảng: 1 ngày đến 8,7+ tháng). Viêm đại tràng đã dẫn đến ngừng điều trị bằng pembrolizumab ở 18 bệnh nhân (0,5%). Viêm đại tràng đã hồi phục ở 61 bệnh nhân.
Viêm gan liên quan đến miễn dịch
Viêm gan đã xảy ra ở 23 bệnh nhân (0,6%), bao gồm các trường hợp theo thứ tự Độ 2, 3 hoặc 4 ở 4 bệnh nhân (0,1%), 16 bệnh nhân (0,4%) và 2 bệnh nhân (< 0,1%) dùng pembrolizumab. Thời gian trung vị đến khi khởi phát viêm gan là 1,3 tháng (khoảng: 8 ngày đến 21,4 tháng). Thời gian trung vị là 1,5 tháng (khoảng: 8 ngày đến 20,9+ tháng). Viêm gan đã dẫn đến ngừng điều trị bằng pembrolizumab ở 7 bệnh nhân (0,2%). Viêm gan đã hồi phục ở 19 bệnh nhân.
Viêm thận liên quan đến miễn dịch
Viêm thận đã xảy ra ở 15 bệnh nhân (0,4%), bao gồm các trường hợp theo thứ tự Độ 2, 3 hoặc 4 ở 3 bệnh nhân (0,1%), 10 bệnh nhân (0,3%) và 1 bệnh nhân (< 0,1%) dùng pembrolizumab. Thời gian trung vị đến khi khởi phát viêm thận là 4,9 tháng (khoảng: 12 ngày đến 12,8 tháng). Thời gian trung vị là 1,8 tháng (khoảng: 10 ngày đến 10,5+ tháng). Viêm thận đã dẫn đến ngừng điều trị bằng pembrolizumab ở 7 bệnh nhân (0,2%). Viêm thận đã hồi phục ở 9 bệnh nhân.
Bệnh nội tiết liên quan đến miễn dịch
Viêm tuyến yên đã xảy ra ở 21 bệnh nhân (0,5%), bao gồm các trường hợp theo thứ tự Độ 2, 3 hoặc 4 ở 6 bệnh nhân (0,2%), 12 bệnh nhân (0,3%) và 1 bệnh nhân (< 0,1%) dùng pembrolizumab. Thời gian trung vị đến khi khởi phát viêm tuyến yên là 3,7 tháng (khoảng: 1 ngày đến 17,7 tháng). Thời gian trung vị là 3,3 tháng (khoảng: 4 ngày đến 12,7+ tháng). Viêm tuyến yên đã dẫn đến ngừng điều trị bằng pembrolizumab ở 6 bệnh nhân (0,2%). Viêm tuyến yên đã hồi phục ở 10 bệnh nhân, 2 bệnh nhân có di chứng.
Cường tuyến giáp đã xảy ra ở 135 bệnh nhân (3,5%), bao gồm các trường hợp theo thứ tự Độ 2 hoặc 3 ở 32 bệnh nhân (0,8%) và 4 bệnh nhân (0,1%) dùng pembrolizumab. Thời gian trung vị đến khi khởi phát cường tuyến giáp là 1,4 tháng (khoảng: 1 ngày đến 21,9 tháng). Thời gian trung vị là 2,1 tháng (khoảng: 10 ngày đến 15,5+ tháng). Cường tuyến giáp đã dẫn đến ngừng điều trị bằng pembrolizumab ở 2 bệnh nhân (0,1%). Cường tuyến giáp đã hồi phục ở 104 bệnh nhân (77%), 1 bệnh nhân có di chứng.
Suy tuyến giáp đã xảy ra ở 345 bệnh nhân (9,0%), bao gồm các trường hợp theo thứ tự Độ 2 hoặc Độ 3 ở 251 bệnh nhân (6,6%) và 4 bệnh nhân (0,1%) dùng pembrolizumab. Thời gian trung vị đến khi khởi phát thiểu năng tuyến giáp là 3,5 tháng (khoảng: 1 ngày đến 18,9 tháng). Khoảng thời gian trung vị không đạt tới (khoảng: 2 ngày đến 29,9+ tháng). 1 bệnh nhân (< 0,1%) đã ngừng điều trị bằng pembrolizumab do suy tuyến giáp. Suy tuyến giáp đã hồi phục ở 81 bệnh nhân (23%), 6 bệnh nhân có di chứng. Ở những bệnh nhân u lympho Hodgkin kinh điển (cHL) (n=241), tỷ lệ suy tuyến giáp là 14,1% (tất cả các cấp độ) với Độ 3 là 0,4%. Ở những bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào vảy đầu và cổ (HNSCC) (n=192), tỷ lệ suy tuyến giáp là 14,1% (tất cả các cấp độ) với Độ 3 là 0,5%.
Tính sinh miễn dịch
Cũng như với tất cả các protein điều trị, có khả năng về tính sinh miễn dịch. Nồng độ đáy của pembrolizumab cản trở kết quả thử nghiệm điện hóa phát quang (ECL); do đó, một phân tích phân nhóm đã được thực hiện ở những bệnh nhân có nồng độ pembrolizumab dưới mức dung nạp thuốc của thử nghiệm kháng thể kháng sản phẩm. Trong các nghiên cứu lâm sàng ở những bệnh nhân được điều trị bằng pembrolizumab với liều 2 mg/kg mỗi 3 tuần, 200 mg mỗi 3 tuần hoặc 10 mg/kg mỗi 2 hoặc 3 tuần dưới dạng đơn trị liệu, 27 bệnh nhân (2,1%) trong số 1289 bệnh nhân có thể đánh giá đã được thử nghiệm dương tính với kháng thể kháng pembrolizumab xuất hiện trong khi điều trị, trong đó 6 bệnh nhân (0,5%) có kháng thể trung hòa kháng pembrolizumab. Không có bằng chứng về hồ sơ dược động học thay đổi hoặc tăng phản ứng tiêm truyền với sự phát triển kháng thể gắn kết kháng pembrolizumab.
Việc phát hiện sự hình thành kháng thể phụ thuộc rất nhiều vào độ nhạy và độ đặc hiệu của thử nghiệm. Ngoài ra, tỷ lệ kháng thể dương tính được quan sát thấy (bao gồm cả kháng thể trung hòa) trong một thử nghiệm có thể bị ảnh hưởng bởi một số yếu tố bao gồm phương pháp thử nghiệm, xử lý mẫu, thời gian lấy mẫu, thuốc dùng đồng thời và bệnh có từ trước. Vì những lý do này, việc so sánh tỷ lệ kháng thể kháng KEYTRUDA với tỷ lệ kháng thể kháng các sản phẩm khác có thể gây nhầm lẫn.

Bảo quản

Bảo quản trong tủ lạnh (2°C-8°C; 36°F-46°F). Tránh ánh sáng. Không để đông lạnh. Không lắc lọ thuốc.
Trước khi pha loãng, có thể để lọ thuốc bên ngoài tủ lạnh (nhiệt độ ≤ 25^oC) trong vòng 24 giờ.
Nên sử dụng dung dịch pha loãng ngay sau khi pha.
Nếu không sử dụng ngay, tham khảo hướng dẫn sử dụng về bảo quản dung dịch sau khi pha loãng.

Phân loại ATC

L01XC18

Trình bày/Đóng gói

Dung dịch tiêm truyền tĩnh mạch: hộp 1 lọ 4mL.

Hình ảnh: Click để xem