Meseca Fort

Nhà sản xuất

Merap Group

Nhà phân phối

Merap

Thành phần

Mỗi liều xịt: Azelastine hydrochloride 137mcg, fluticasone propionate 50mcg.

Dược lý

Dược lực học
Nhóm dược lý trị liệu: Thuốc làm thông mũi và các sản phẩm khác dùng tại chỗ ở mũi, phối hợp corticosteroids và fluticasone.
Mã ATC: R01AD58
Cơ chế tác dụng
MESECA FORT chứa Azelastine hydrocortisone và fluticasone propionate. Mỗi thành phần có cơ chế tác dụng khác nhau và tạo tác dụng hiệp đồng để cải thiện các triệu chứng của viêm mũi và viêm giác mạc dị ứng.
Fluticasone propionate
Fluticasone propionate là một dẫn xuất trifluorinated corticosteroid tổng hợp có ái lực rất cao đối với các thụ thể glucocorticoid và có tác dụng kháng viêm mạnh, tác dụng mạnh hơn 3-5 lần dexamethasone trong thử nghiệm trên thụ thể glucocorticoid vô tính của người gồm liên kết và biểu hiện gen.
Azelastine hydrochloride
Azelastine, một dẫn xuất của phthalazinone, được phân loại là hợp chất chống dị ứng kéo dài, có hoạt tính đối kháng chọn lọc H₁, ổn định tế bào mast và đặc tính kháng viêm. Dữ liệu tiền lâm sàng và trong các nghiên cứu in vitro cho thấy azelastine ức chế sự tổng hợp hoặc giải phóng của các chất trung gian hóa học được biết để được tham gia vào các phản ứng dị ứng giai đoạn sớm và muộn, như leukotrienes, histamin, yếu tố tiểu cầu kích hoạt (PAF) và serotonin. Sau 15 phút dùng thuốc cho kết quả giảm các triệu chứng dị ứng mũi.
Hỗn dịch xịt mũi chứa azelastine hydrochloride và fluticasone propionate
Trong 4 nghiên cứu lâm sàng ở người lớn và thanh thiếu niên bị viêm mũi dị ứng sử dụng hỗn dịch xịt mũi chứa azelastine hydrochloride và fluticasone propionate liều 1 liều xịt mỗi bên mũi, 2 lần/ngày các triệu chứng viêm mũi (bao gồm: chảy nước mũi, nghẹt mũi, hắt hơi và ngứa mũi) được cải thiện đáng kể so với giả dược, đơn trị liệu azelastine hydrochloride và fluticasone propionate. Thuốc cải thiện đáng kể các triệu chứng ở mắt (bao gồm ngứa, chảy nước mắt và đỏ mắt) và chất lượng cuộc sống của bệnh nhân trong tất cả 4 nghiên cứu.
Khi so sánh với một thuốc xịt mũi fluticasone propionate trên thị trường, hỗn dịch xịt mũi chứa azelastine hydrochloride và fluticasone propionate cải thiện triệu chứng đáng kể (giảm 50% triệu chứng mức độ nghiêm trọng ở mũi), và đạt được kết quả sớm đáng kể (sớm hơn ít nhất 3 ngày). Hiệu quả vượt trội của hỗn dịch xịt mũi chứa azelastine hydrochloride và fluticasone propionate so với fluticasone propionate xịt mũi được duy trì trong suốt nghiên cứu kéo dài một năm ở những bệnh nhân viêm mũi mạn tính, dị ứng dai dẳng và viêm mũi vận mạch/không dị ứng.
Dược động học
Hấp thu
Sau khi dùng hỗn dịch xịt mũi chứa azelastine hydrochloride và fluticasone propionate 2 liều xịt mỗi bên mũi (tổng liều 548 μg azelastine hydrochloride và 200 μg fluticasone propionate), nồng độ đỉnh trong huyết tương (C_max) của azelastine là 194,5±74,4 pg/mL và fluticasone là 10,3±3,9 pg/mL; diện tích dưới đường cong (AUC) trung bình của azelastine là 4217±2618 pg•giờ/mL và 97,7±43,1 pg•giờ/mL cho fluticasone. Thời gian trung bình để đạt được nồng độ đỉnh (t_max) từ một liều duy nhất là 0,5 giờ cho azelastine và 1,0 giờ cho fluticasone.
Sinh khả dụng toàn thân của fluticasone trong hỗn dịch xịt (chứa azelastine hydrochloride và fluticasone propionate) cao hơn khoảng 50% so với đơn trị liệu fluticasone propionate xịt mũi. Sinh khả dụng toàn thân của azelastine từ dạng hỗn dịch xịt mũi (phối hợp fluticasone propionate và azelastine hydrochoride) là tương đương với đơn trị liệu azelastine hydrochloride. Không có bằng chứng về tương tác dược động học giữa azelastine hydrochloride và fluticasone propionate.
Phân bố
Fluticasone propionate có thể tích phân bố lớn, ở trạng thái ổn định (khoảng 318 lít).
Liên kết với protein huyết tương trung bình khoảng 91%.
Thể tích phân bố của azelastine lớn, phân bố chủ yếu vào các mô ngoại vi. Liên kết với protein huyết tương khoảng 80-90%. Ngoài ra, cả fluticasone propionate và azelastine hydrochloride đều có giới hạn điều trị rộng. Do đó, các tương tác thế thuốc là khó xảy ra.
Biến đổi sinh học
Fluticasone propionate chuyển hóa nhanh chóng khỏi hệ tuần hoàn, chủ yếu qua con đường chuyển hóa ở gan bởi cytochrome P450 enzym CYP3A4 tạo ra chất chuyển hóa axit cacboxylic không hoạt tính. Phần fluticasone propionate bị nuốt là đối tượng chịu chuyển hóa bước một mở rộng. Azelastine được chuyển hóa thành N-desmethylazelastinequa các isoenzymes CYP khác nhau, chủ yếu là CYP3A4, CYP2D6 và CYP2C19.
Thải trừ
Tốc độ thải trừ của fluticasone propionate sau khi tiêm tĩnh mạch là tuyến tính trong khoảng liều 250-1000 μg và được đặc trưng bởi độ thanh thải huyết tương cao (Cl =1,1 L/phút). Nồng độ đỉnh trong huyết tương giảm khoảng 98% trong vòng 3-4 giờ và có thời gian bán thải là 7,8 giờ. Độ thanh thải thận của fluticasone propionate là không đáng kể (< 0,2%) và chất chuyển hóa axit cacboxylic là ít hơn 5%. Fluticasone propionate và các chất chuyển hóa thải trừ chính qua mật.
Sau khi dùng đơn liều azelastine hydrochloride thời gian bán thải của azelastine và chất chuyển hóa N-desmethylazelastine lần lượt là khoảng 20-25 giờ và 45 giờ.
Azelastine hydrochloride bài tiết chủ yếu qua phân. Sự bài tiết duy trì một lượng nhỏ liều thuốc tìm thấy trong phân cho thấy chu trình chuyển hóa gan ruột có thể xảy ra.

Chỉ định/Công dụng

Giảm các triệu chứng của viêm mũi dị ứng theo mùa và viêm mũi quanh năm ở người lớn và trẻ em từ 6 tuổi trở lên, những đối tượng cần điều trị với cả azelastine hydrochloride và fluticasone propionate.

Liều lượng & Cách dùng

Đường dùng
Chỉ dùng xịt mũi. Không xịt thuốc vào mắt hoặc miệng.
Liều dùng: 1 liều xịt mỗi bên mũi, 2 lần/ngày, vào buổi sáng và buổi tối.
Nếu quên một liều thuốc, dùng ngay khi nhớ ra hoặc bỏ qua liều đã quên nếu gần sát thời gian sử dụng liều kế tiếp. Không sử dụng gấp đôi liều thuốc để bù cho liều đã quên.
Cách dùng
Lắc kỹ trước khi dùng.
Trước khi sử dụng lần đầu tiên phải xịt bỏ cho đến khi xuất hiện sương mù đồng nhất.
Khi không sử dụng quá 14 ngày kể từ lần sử dụng trước đó thì nên loại bỏ 1 liều xịt hoặc đến khi thu được sương mù đồng nhất.
Tránh xịt thuốc vào mắt. Nếu xịt vào mắt, rửa mắt bằng nước trong ít nhất 10 phút.
1. Hỉ mũi sạch
2. Mở nắp bảo vệ
3. Cầm lọ thuốc thẳng hướng lên
4. Giữ đầu thẳng đứng, không nghiêng đầu về phía sau.
Đặt đỉnh đầu xịt của lọ thuốc vào lỗ mũi, ấn đầu xịt theo hướng mũi tên và bơm theo liều đã chỉ định. Tương tự vào bên mũi còn lại.
5. Lau sạch đầu xịt và đậy nắp bảo vệ.
Vệ sinh đầu xịt
Mở nắp bảo vệ và tháo phần đầu xịt bằng cách rút thẳng. Rửa sạch đầu xịt và nắp bảo vệ với nước ấm. Để khô hoàn toàn trong không khí trước khi lắp lại.

Thận trọng lúc dùng

Tình trạng buồn ngủ trong các hoạt động yêu cầu tỉnh táo tinh thần: Trong các thử nghiệm lâm sàng, buồn ngủ được báo cáo xuất hiện ở một số bệnh nhân điều trị với hỗn dịch thuốc, vì vậy nên sử dụng thận trọng thuốc xịt mũi MESECA FORT khi lái xe hoặc vận hành máy móc. Nên tránh sử dụng đồng thời thuốc xịt mũi MESECA FORT với đồ uống có cồn hoặc các thuốc ức chế hệ thần kinh trung ương khác (như thuốc cảm lạnh, thuốc dị ứng hoặc thuốc an thần, thuốc giảm đau có chất gây mê, thuốc ngủ, thuốc giãn cơ, thuốc điều trị động kinh, thuốc điều trị trầm cảm, lo âu) vì có thể làm giảm sự tỉnh táo và suy giảm thêm hoạt động của hệ thần kinh trung ương.
Sử dụng đồng thời với thuốc kháng histamin đường uống có khả năng dẫn đến tác dụng có hại nghiêm trọng ở trẻ em. Thuốc nên để xa tầm tay với của trẻ em.
Khi thử nghiệm lâm sàng trong thời gian 2-52 tuần, chảy máu cam xuất hiện thường xuyên hơn ở những bệnh nhân điều trị hỗn dịch thuốc so với những người dùng giả dược. Các trường hợp loét mũi và thủng vách ngăn mũi đã được báo cáo ở những bệnh nhân khi sử dụng các chế phẩm xịt mũi chứa corticosteroid. Tuy nhiên, không có trường hợp loét mũi hoặc thủng vách mũi được báo cáo trong thử nghiệm lâm sàng với hỗn dịch thuốc chứa azelastine hydrochloride và fluticasone propionate. Vì corticosteroid ức chế quá trình làm lành vết thương, những người vừa mới bị loét mũi, phẫu thuật mũi hoặc chấn thương mũi không nên sử dụng MESECA FORT cho đến khi lành vết thương.
Trong các thử nghiệm lâm sàng với fluticasone propionate dùng đường mũi, sự phát triển của nhiễm Candida albicans tại chỗ ở mũi và họng đã xảy ra. Khi có nhiễm trùng phát triển, cần áp dụng biện pháp điều trị tại chỗ phù hợp và ngưng điều trị với MESECA FORT. Bệnh nhân sử dụng MESECA FORT trong vài tháng hoặc lâu hơn nên có kiểm tra định kỳ nhiễm Candida hoặc dấu hiệu khác của tác dụng không mong muốn trên niêm mạc mũi.
Corticosteroid dạng xịt mũi và hít có thể dẫn đến sự phát triển của bệnh tăng nhãn áp và/hoặc đục thủy tinh thể. Do đó, cần giám sát chặt chẽ ở những bệnh nhân có sự thay đổi tầm nhìn hoặc có tiền sử tăng nhãn áp, bệnh tăng nhãn áp, và/hoặc đục thủy tinh thể.
Nên thận trọng khi dùng corticosteroid cho người nhiễm lao thể ẩn hoặc thể hoạt động ở đường hô hấp; không điều trị khi nhiễm trùng nấm hoặc vi khuẩn tại chỗ hoặc toàn thân; nhiễm virus hoặc ký sinh trùng toàn thân, nhiễm Herpes simplex mắt vì những tiềm ẩn xấu đi của các bệnh nhiễm trùng.
Khi thuốc xịt mũi chứa steroid được sử dụng ở mức liều cao hơn so với liều khuyến cáo hoặc ở những người nhạy cảm với liều lượng khuyến cáo, tác dụng corticosteroid toàn thân như tăng năng vỏ thượng thận và ức chế tuyến thượng thận có thể xuất hiện. Nếu trường hợp như vậy xảy ra, liều lượng của MESECA FORT nên giảm từ từ, phù hợp quy trình của việc ngưng điều trị corticosteroid đường uống. Việc sử dụng đồng thời corticosteroid đường mũi với corticosteroid dạng hít khác có thể làm tăng nguy cơ các dấu hiệu hoặc triệu chứng của tăng năng vỏ thượng thận và/hoặc ức chế trục tuyến yên-dưới đồi-thượng thận.
Việc thay thế một corticosteroid toàn thân bằng một corticosteroid tại chỗ có thể kèm theo các dấu hiệu của suy thượng thận, ngoài ra một số bệnh nhân có thể gặp các triệu chứng cai, như: Đau khớp và/hoặc đau cơ bắp, mệt mỏi và trầm cảm. Bệnh nhân trước đó đã được điều trị trong thời gian dài với corticosteroid đường toàn thân và chuyển sang dùng corticosteroid tại chỗ nên được theo dõi cẩn thận suy thượng thận cấp tính trong phản ứng với stress. Ở những bệnh nhân hen suyễn hoặc bệnh nhân cần điều trị corticosteroid toàn thân dài ngày, giảm liều corticosteroid toàn thân quá nhanh có thể gây ra các triệu chứng nghiêm trọng của suy thượng thận cấp.
MESECA FORT chứa benzalkonium clorid: Có thể gây kích ứng niêm mạc mũi và co thắt phế quản.
Sử dụng MESECA FORT có thể gây ra buồn ngủ và chóng mặt ở một số người. Không lái xe, sử dụng máy móc hoặc thực hiện bất cứ hoạt động nào nếu bị tác dụng không mong muốn trên.

Quá Liều

Với đường mũi của các phản ứng quá liều không được biết trước. Không có dữ liệu từ bệnh nhân có sẵn về tác dụng của quá liều hoặc mãn tính với fluticasone propionate xịt mũi.
Cách dùng fluticasone propionate 2 mg/ngày (gấp 10 lần liều khuyến cáo hàng ngày) 2 lần/ngày trong vòng 7 ngày đối với người tình nguyện khỏe mạnh không ảnh hưởng đến chức năng của trục hạ đồi-tuyến yên-thượng thận (HPA).
Việc sử dụng liều cao hơn liều dùng trong một thời gian dài có thể dẫn tới việc tạm thời ức chế chức năng thượng thận.
Ở những bệnh nhân này, nên điều trị bằng MESECA FORT với liều đủ để kiểm soát các triệu chứng; chức năng thượng thận sẽ phục hồi trong một vài ngày và có thể được xác minh bằng cách đo cortisol huyết tương.
Xử trí
Dựa trên kết quả thí nghiệm trên động vật, trong trường hợp dùng quá liều khi vô tình uống nhầm thuốc, có thể xảy ra rối loạn thần kinh trung ương (bao gồm buồn ngủ, lúlẫn, hôn mê, nhịp tim nhanh và hạ huyết áp) do azelastine hydrochloride gây ra.
Điều trị những rối loạn này phải điều trị triệu chứng. Tùy thuộc vào lượng nuốt, khuyến cáo nên rửa dạ dày. Không có thuốc giải độc đặc hiệu.

Chống chỉ định

MESECA FORT chống chỉ định cho người bệnh có tiền sử dị ứng với azelastine hydrochloride, fluticasone propionate hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc.

Sử dụng ở phụ nữ có thai và cho con bú

Phụ nữ có thai
Không có nghiên cứu lâm sàng đầy đủ và được kiểm soát tốt của thuốc xịt mũi kết hợp azelastine hydrochloride và fluticasone propionate, riêng fluticasone propionate hoặc azelastine hydrochloride trên phụ nữ có thai. Nghiên cứu sinh sản ở động vật của azlastine hydrochloride, fluticasone propionate trên chuột và thỏ đã được chứng minh khả năng gây quái thai cũng như gây độc tính phát triển khác. Vì các nghiên cứu trên động vật không phải luôn luôn tiên đoán được phản ứng trên người nên thuốc xịt mũi MESECA FORT chỉ được dùng trong thời kỳ mang thai nếu lợi ích điều trị vượt trội hơn so với nguy cơ lên thai nhi.
Phụ nữ cho con bú
Chưa được biết chắc MESECA FORT có được bài tiết vào sữa mẹ hay không. Bởi vì nhiều loại thuốc có thể qua sữa mẹ, nên thận trọng khi dùng MESCA FORT cho phụ nữ đang cho con bú. Vì không có dữ liệu nghiên cứu được kiểm soát tốt về việc sử dụng thuốc trên phụ nữ cho con bú, dựa trên các kết quả nghiên cứu từ các thành phần riêng lẻ để đưa ra quyết định cho trẻ ngừng bú hoặc dừng sử dụng MESECA FORT, có tính đến tầm quan trọng của MESECA FORT với người mẹ.
Azelastine hydrochloride: Chưa biết chắc azelastine hydrochloride có được bài tiết vào sữa mẹ hay không.
Fluticasone propionate: Chưa biết chắc fluticasone propionate có được bài tiết vào sữa mẹ hay không. Tuy nhiên, các corticosteroid khác có được bài tiết qua sữa mẹ. Tiêm dưới da để chuột cống với liều 10 μg/kg fluticasone propionate gắn đồng vị phóng xạ (ít hơn liều xịt mũi khuyến cáo tối đa hàng ngày ở người lớn dựa trên mg/m²) dẫn đến đo lường được hoạt tính phóng xạ trong sữa.

Tương tác

Sử dụng đồng thời MESECA FORT với đồ uống chứa cồn hoặc với các thuốc ức chế hệ thần kinh trung ương khác có thể làm giảm sự tỉnh táo và tăng ức chế hoạt động của hệ thần kinh trung ương.
Ritonavir: Dùng đồng thời fluticasone propionate với một chất ức chế CYP3A4 mạnh như ritonavir không được khuyến cáo dựa trên một nghiên cứu tương tác thuốc đa liều, chéo nhau trên 18 người khỏe mạnh. Fluticasone propionate xịt mũi (200 μg, 1 lần/ngày) dùng đồng thời trong 7 ngày với ritonavir (100 mg, 2 lần/ngày). Không phát hiện được nồng độ fluticasone propionate trong huyết tương khi chỉ dùng thuốc xịt mũi (<10 pg/mL) ở hầu hết các đối tượng, và phát hiện nồng độ đỉnh (C_max) trung bình là 11,9 pg/mL (từ 10,8-14,1 pg/mL), và AUC_(0-τ) trung bình 8,43 pg•giờ/mL (từ 4,2-18,8 pg•giờ/mL).
Cmax và AUC _(0-τ) của fluticasone propionate tương ứng tăng lên là 318 pg/mL (từ 110-648 pg/mL) và 3102,6 pg•giờ/mL (từ 1207,1 - 5662,0 pg•giờ/mL), sau khi dùng chung với ritonavir với fluticasone propionate xịt mũi. Tăng đáng kể tiếp xúc fluticasonepropionate với huyết tương, dẫn đến giảm đáng kể (86%) diện tích dưới đường cong (AUC) cortisol huyết tương.
Cần thận trọng khi sử dụng MESECA FORT với các chất ức chế CYP3A4 mạnh khác.
Trong một nghiên cứu tương tác thuốc, dùng chung với fluticasone propionate bằng đường hít qua miệng (1000 μg) và ketoconazole (200 mg, 1 lần/ngày), làm tăng tiếp xúc fluticasone propionate với huyết tương, giảm diện tích dưới đường cong (AUC) cortisol huyết tương, nhưng không có ảnh hưởng trên sự bài tiết qua nước tiểu.

Tác dụng ngoại ý

Các phản ứng có hại của thuốc được liệt kê bên dưới bởi lớp hệ thống cơ quan và tần suất. Tần suất được xác định là: Rất thường gặp (≥1/10), thường gặp (≥1/100 đến <1/10), ít gặp (≥1/1.000 đến <1/100), hiếm gặp (≥1/10.000 đến <1/1.000), rất hiếm gặp (<1/10.000), không được biết đến (không thể được ước tính từ dữ liệu có sẵn).
Rối loạn hệ thống miễn dịch
Rất hiếm gặp: Quá mẫn cảm bao gồm phản ứng phản vệ, phù mạch (phù mặt hoặc lưỡi và phát ban da), co thắt phế quản.
Rối loạn hệ thần kinh
Thường gặp: Nhức đầu, mùi vị khó chịu.
Rất hiếm gặp: Chóng mặt, buồn ngủ.
Rối loạn mắt^(*)
Rất hiếm gặp: Bệnh tăng nhãn áp, đục thủy tinh thể.
Rối loạn hô hấp, lồng ngực và trung thất
Rất thường gặp: Chảy máu cam.
Ít gặp: Khó chịu ở mũi (bao gồm kích thích mũi, đau nhức, ngứa), hắt hơi, khô mũi, ho, khô họng, rát họng.
Rất hiếm gặp: Thủng vách ngăn mũi^(**), loét niêm mạc mũi.
Rối loạn tiêu hóa
Hiếm gặp: Khô miệng.
Rất hiếm gặp: Buồn nôn.
Rối loạn da và các mô dưới da
Rất hiếm gặp: Phát ban, ngứa, nổi mề đay.
Rối loạn chung và tại vị trí sử dụng
Rất hiếm gặp: Mệt mỏi, kiệt sức.
^(*)Một số lượng rất nhỏ báo cáo tự phát đã được xác định sau khi điều trị kéo dài fluticasone propionate xịt mũi.
^(**)Thủng vách ngăn mũi đã được báo cáo sau khi sử dụng corticosteroid đường mũi.
Tác động toàn thân của một số corticosteroid mũi có thể xảy ra, đặc biệt khi dùng liều cao trong thời gian dài.
Chậm phát triển đã được báo cáo ở trẻ em nhận corticosteroid đường mũi.
Nhiễm nấm Candida ở mũi và họng có thể xảy ra khi dùng thuốc dài ngày.
Trong trường hợp hiếm hoi loãng xương đã được quan sát, khi dùng glucocorticoid xịt mũi kéo dài.
Hướng dẫn xử trí tác dụng không mong muốn:
Nếu xảy ra kích ứng niêm mạc nơi tiếp xúc, khô niêm mạc mũi hay phản ứng xung huyết niêm mạc thì nên ngừng sử dụng thuốc hoặc giảm số lần dùng.
Nhiễm nấm Candida ở mũi và họng: Cần áp dụng biện pháp điều trị tại chỗ phù hợp và ngưng điều trị với MESECA FORT. Bệnh nhân sử dụng MESECA FORT trong vài tháng hoặc lâu hơn nên có kiểm tra định kỳ nhiễm Candida hoặc dấu hiệu khác của tác dụng không mong muốn trên niêm mạc mũi.
Tăng nhãn áp và/hoặc đục thủy tinh thể: Corticosteroid dạng xịt mũi và hít có thể dẫn đến sự phát triển của bệnh tăng nhãn áp và/hoặc đục thủy tinh thể. Do đó, cần giám sát chặt chẽ ở những bệnh nhân có sự thay đổi tầm nhìn hoặc có tiền sử tăng nhãn áp, bệnh tăng nhãn áp, và/hoặc đục thủy tinh thể.
Suy tuyến thượng thận: Cần quan tâm đặc biệt đối với những người bệnh chuyển từ dùng corticosteroid toàn thân sang dùng fluticason propionat đường hô hấp và cần theo dõi cẩn thận khả năng suy tuyến thượng thận cấp ở người bị hen khi chuyển từ dùng corticosteroid toàn thân sang dùng corticosteroid theo đường hít ít có tác dụng toàn thân hơn.
Nếu có dấu hiệu suy trục dưới đồi - tuyến yên - thượng thận như hạ huyết áp, buồn nôn, nôn, chóng mặt hoặc yếu mệt, nên ngừng thuốc hoặc giảm số lần dùng, ngoài ra cần điều trị triệu chứng và điều trị hỗ trợ.
Co thắt phế quản: Nếu xảy ra co thắt phế quản sau khi dùng thuốc, phải điều trị ngay bằng thuốc giãn phế quản có tác dụng nhanh theo đường hít, ngừng fluticason propionat và thiết lập điều trị thay thế.
Nếu xảy ra buồn ngủ, chóng mặt, phải ngưng sử dụng thuốc khi lái xe, vận hành máy móc.