Tên chung quốc tế: Metformin.

Mã ATC: A10BA02.

Loại thuốc: Thuốc chống đái tháo đường (uống), dẫn chất biguanid.

Dạng thuốc và hàm lượng:

Viên nén chứa 500 mg, 850 mg hoặc 1 000 mg metformin hydroclorid.

Dược lý và cơ chế tác dụng

Metformin là một thuốc chống đái tháo đường nhóm biguanid có cơ chế tác dụng khác với các nhóm thuốc điều trị hạ đường huyết khác. Không giống các sulfonylurê, metformin không kích thích giải phóng insulin từ các tế bào beta tuyến tụy. Thuốc không có tác dụng hạ đường huyết ở người không bị đái tháo đường. Ở người đái tháo đường, metformin làm giảm sự tăng đường huyết nhưng không gây tai biến hạ đường huyết (trừ trường hợp nhịn đói hoặc phối hợp thuốc hiệp đồng tác dụng). Vì vậy, biguanid (thí dụ như metformin) được coi là thuốc chống tăng đường huyết thích hợp cho những trường hợp mới mắc bệnh.

Metformin làm giảm nồng độ glucose trong huyết tương khi đói và sau bữa ăn, ở người bệnh đái tháo đường typ 2 (không phụ thuộc insulin). Metformin có thể tác động thông qua ba cơ chế:

Ở gan: Làm giảm sản xuất glucose bằng cách ức chế tái tạo glucose và phân giải glycogen.

Ở cơ: Làm tăng sự nhạy cảm với insulin bằng cách tạo thuận lợi cho sự thu giữ và sử dụng glucose ở ngoại vi.

Ở ruột: Làm chậm sự hấp thu glucose.

Metformin kích thích sự tổng hợp glycogen trong tế bào bằng cách tác dụng trên enzym glycogen synthetase.

Metformin làm tăng khả năng vận chuyển của tất cả các chất chuyển vận glucose ở màng (GLUTs).

Ngoài tác dụng trên đường huyết, metformin còn có ảnh hưởng tốt trên chuyển hóa lipid, phần nào làm giảm cholesterol toàn phần, LDL-cholesterol và cả triglycerid. Trái với các sulfonylurê, thể trọng của người được điều trị bằng metformin có xu hướng ổn định hoặc có thể hơi giảm.

Dược động học:

Metformin hấp thu chậm và không hoàn toàn ở đường tiêu hóa, chủ yếu ở ruột non. Sinh khả dụng tuyệt đối của 500 mg metformin uống lúc đói xấp xỉ 50 - 60 %. Không có sự tỷ lệ với liều khi tăng liều, do hấp thu giảm. Thức ăn làm giảm mức độ hấp thu và làm chậm sự hấp thu metformin. Metformin liên kết với protein huyết tương không đáng kể. Metformin phân bố nhanh chóng vào các mô và dịch cơ thể. Thuốc cũng phân bố vào trong hồng cầu.

Metformin không bị chuyển hóa ở gan và không bài tiết qua mật.

Bài tiết ở ống thận là đường thải trừ chủ yếu của metformin. Sau khi uống, khoảng 90% lượng thuốc hấp thu được thải trừ qua đường nước tiểu trong vòng 24 giờ đầu ở dạng không biến đổi.

Không phát hiện được một chất chuyển hóa nào ở người. Nửa đời của thuốc trong huyết tương là 1,5 - 4,5 giờ.

Có thể có nguy cơ tích lũy thuốc trong trường hợp suy giảm chức năng thận. Độ thanh thải metformin qua thận giảm ở người suy thận và người cao tuổi.

Chỉ định

Điều trị bệnh đái tháo đường typ 2: Dùng metformin, đơn trị liệu kết hợp với chế độ ăn và luyện tập, khi tăng đường huyết không thể kiểm soát được bằng chế độ ăn đơn thuần. Metformin là thuốc ưu tiên lựa chọn cho những bệnh nhân quá cân.

Có thể dùng metformin đồng thời với một hoặc nhiều thuốc uống chống đái tháo đường khác (thí dụ: sulfonylurê, thiazolidinedion, chất ức chế alpha-glucosidase) hoặc insulin khi chế độ ăn và khi dùng metformin đơn trị liệu không kiểm soát đường huyết được thỏa đáng.

Ở trẻ em hoặc thiếu niên (10 - 16 tuổi) mắc chứng đái tháo đường typ 2, metformin có thể dùng đơn trị liệu hoặc phối hợp với insulin.

Chống chỉ định

Quá mẫm cảm với metformin hoặc bất cứ thành phần nào trong chế phẩm.

Người bệnh có trạng thái dị hóa cấp tính, nhiễm khuẩn nặng (phải được điều trị đái tháo đường bằng insulin). Giảm chức năng thận do bệnh thận hoặc rối loạn chức năng thận (creatinin huyết thanh ≥ 1,5 mg/decilít ở nam giới hoặc ≥ 1,4 mg/decilít ở nữ giới) hoặc Cl cr < 60 ml/phút.

Bệnh cấp tính hoặc mạn tính có thể dẫn tới giảm oxy ở mô như:

Suy tim hoặc suy hô hấp, mới mắc nhồi máu cơ tim, sốc.

Các bệnh lý cấp tính có khả năng ảnh hưởng có hại đến chức năng thận như mất nước, nhiễm khuẩn nặng sốc, tiêm trong mạch máu các chất cản quang có iod (chỉ dùng lại metformin khi chức năng thận trở về bình thường).

Suy gan, nhiễm độc rượu cấp tính, nghiện rượu.

Gây mê: Ngừng metformin vào buổi sáng trước khi mổ và dùng lại khi chức năng thận trở về bình thường.

Người mang thai: Phải điều trị bằng insulin, không dùng metformin.

Người cho con bú.

Đái tháo đường typ 1, đái tháo đường có nhiễm toan ceton, tiền hôn mê đái tháo đường.

Thận trọng

Nhiễm toan lactic là một biến chứng chuyển hóa hiếm gặp nhưng rất nặng, tỷ lệ tử vong cao nếu không được điều trị sớm. Tình trạng này có thể xảy ra khi có sự tích lũy metformin, chủ yếu xảy ra ở người bệnh đái tháo đường suy thận điều trị bằng metformin.
Nguy cơ nhiễm toan lactic cần phải được nghĩ đến khi có những dấu hiệu không đặc hiệu, thí dụ như chuột rút kèm đau bụng và suy nhược nặng. Nhiễm toan lactic có đặc điểm là khó thở do toan máu, đau bụng, hạ nhiệt sau đó là hôn mê. Chẩn đoán sinh học là giảm pH máu, acid lactic máu > 5 mmol/lít. Trường hợp nghi vấn, nên ngừng metformin và đưa bệnh nhân nhập viện cấp cứu.
Vì metformin đào thải qua thận, trước khi bắt đầu điều trị người bệnh cần được kiểm tra creatinin huyết thanh, sau đó kiểm tra đều đặn, tối thiểu 1 lần mỗi năm, ở người có chức năng thận bình thường, ít nhất 2 - 4 lần/năm, ở người có creatinin huyết thanh ở giới hạn cao hơn bình thường và cả ở người cao tuổi.
Việc tiêm vào mạch máu các thuốc cản quang có iod, có thể gây suy thận. Do đó phải ngừng metformin trước hoặc vào thời điểm thăm dò X-quang và chỉ uống lại metformin 48 giờ sau, và chỉ sau khi kiểm tra chức năng thận đã trở lại bình thường.
Phải ngừng metformin 48 giờ trước mọi can thiệp ngoại khoa cần gây mê toàn thân, hoặc gây mê tủy sống, hoặc quanh màng cứng.
Chỉ dùng lại metformin 48 giờ sau can thiệp hoặc ăn trở lại bằng đường miệng và sau khi chắc chắn chức năng thận đã trở lại bình thường.

Thay thế metformin bằng insulin trong trường hợp nhiễm khuẩn nặng, chấn thương sau phẫu thuật, có thai.

Thời kỳ mang thai
Cần duy trì nồng độ glucose sinh lý trước và trong thời kỳ mang thai để giảm thiểu nguy cơ, sự cố có hại cho người mẹ và thai. Cho đến nay, các thuốc uống chống đái tháo đường typ 2 đều không được khuyến cáo sử dụng trong thời kỳ mang thai. Insulin là thuốc lựa chọn để kiểm soát đái tháo đường trong thời kỳ này.

Thời kỳ cho con bú
Metformin có bài tiết vào sữa mẹ. Để phòng tiềm năng hạ đường huyết ở trẻ nhỏ, cần cân nhắc ngừng cho con bú hoặc người mẹ ngừng dùng metformin, căn cứ vào mức độ quan trọng của thuốc đối với người mẹ.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

ADR thường gặp nhất là về tiêu hóa. Những tác dụng này liên quan đến liều và thường xảy ra vào lúc bắt đầu điều trị, nhưng thường là nhất thời.

Thường gặp, ADR > 1/100
Tiêu hóa: Ỉa chảy (10 - 53%), buồn nôn, nôn (7 - 25%), đầy hơi (12%), khó tiêu (7%), chướng bụng, phân không bình thường, táo bón, ợ nóng, rối loạn vị giác.
Thần kinh trung ương: Nhức đầu (6%), ớn lạnh, chóng mặt.
Cơ - xương: Yếu cơ (9%).
Hô hấp: Khó thở, nhiễm khuẩn đường hô hấp trên.
Da: Ban.

Ít gặp, 1/1 000 < ADR < 1/100.
Nhiễm toan lactic (rất hiếm gặp), thiếu máu hồng cầu khổng lồ, viêm phổi.

Hướng dẫn cách xử trí ADR
Có thể tránh những ADR về tiêu hóa nếu uống metformin vào bữa ăn và tăng liều dần từng bước.
Không xảy ra hạ glucose huyết trong điều trị đơn độc bằng metformin. Tuy nhiên đã thấy có tai biến hạ glucose huyết khi có kết hợp những yếu tố thuận lợi khác (như sulfonylurê, rượu).

Khi dùng dài ngày có thể có nguy cơ giảm hấp thu vitamin B12 nhưng ít quan trọng về lâm sàng và hãn hữu mới xảy ra, thiếu máu hồng cầu khổng lồ. Điều trị những trường hợp này bằng vitamin B12 có kết quả tốt.

Nhiễm acid lactic hiếm khi xảy ra, nhưng có thể gây tử vong với tỷ lệ cao.
Cần lưu ý ngừng điều trị metformin nếu nồng độ lactat huyết tương vượt quá 5 mmol/lít.

Suy giảm chức năng thận hoặc gan là một chỉ định bắt buộc phải ngừng điều trị metformin.

Khi bị nhồi máu cơ tim hoặc nhiễm khuẩn máu, bắt buộc phải ngừng dùng metformin ngay.

Không dùng hoặc hạn chế uống rượu do tăng nguy cơ nhiễm acid lactic.

Nếu người bệnh nhịn đói kéo dài hoặc được điều trị với chế độ ăn có lượng calo rất thấp thì tốt nhất là ngừng dùng metformin.

Liều lượng và cách dùng

Người lớn:
Liều khởi đầu thông thường là uống 1 viên 500 mg hoặc 850 mg, ngày 2 lần (uống vào các bữa ăn sáng và tối, trong hoặc sau khi ăn).
Mỗi tuần một lần, tăng thêm một viên mỗi ngày tới mức tối đa là 2 500 mg/ngày. Những liều tới 2 000 mg/ngày có thể uống làm hai lần trong ngày. Nếu cần, dùng liều 2 500 mg/ngày chia làm 3 lần trong ngày vào bữa ăn để dung nạp thuốc tốt hơn.

Người cao tuổi:
Liều bắt đầu và liều duy trì cần dè dặt vì có thể có suy giảm chức năng thận. Nói chung, những người bệnh cao tuổi không nên điều trị tới liều tối đa metformin.

Trẻ em:
Mặc dù hiếm gặp nhưng tỷ lệ mắc đái tháo đường typ 2 ở trẻ em và thiếu niên có chiều hướng tăng một phần liên quan đến tình trạng béo phì gia tăng. Liều dùng metformin cho trẻ từ 10 - 16 tuổi là 500 mg một lần, ngày 2 lần vào bữa ăn sáng và tối. Cứ mỗi tuần, tăng thêm 1 viên. Liều tối đa là 2 g/ngày chia làm 2 hoặc 3 lần.
Chuyển từ những thuốc chống đái tháo đường khác sang: Nói chung không cần có giai đoạn chuyển tiếp trừ khi chuyển từ các sulfonylurê
sang. Khi chuyển từ sulfonylurê sang, cần thận trọng trong 2 tuần đầu vì sự tồn lưu sulfonylurê kéo dài trong cơ thể, có thể dẫn đến sự cộng hợp tác dụng của thuốc có thể gây hạ đường huyết. 

Điều trị đồng thời metformin và sulfonylurê uống: Nếu người bệnh không đáp ứng với 4 tuần điều trị metformin đơn trị liệu ở liều tối đa, có thể xem xét thêm dần một sulfonylurê uống ngay cả khi trước đó đã có sự thất bại nguyên phát hoặc thứ phát với một sulfonylurê.

Tiếp tục uống metformin với liều tối đa. Nếu sau 3 tháng điều trị phối hợp metformin và sulfonylurê mà đáp ứng không thỏa đáng thì nên xem xét chuyển sang dùng insulin có kèm hoặc không kèm metformin (việc phối hợp thuốc nhằm mục tiêu hạ glucose huyết, tham khảo các tài liệu hướng dẫn điều trị của Bộ Y tế Việt Nam và tổ chức Hiệp hội đái tháo đường quốc tế (IDF).

Phối hợp với insulin: Có thể phối hợp metformin với insulin để đạt kiểm soát đường huyết tốt hơn. Liều khởi đầu thông thường của metformin là 1 viên 500 mg hoặc 850 mg, 2 - 3 lần mỗi ngày, còn liều của insulin được điều chỉnh tùy theo đường huyết.

Trong quá trình điều trị đái tháo đường, liều lượng thuốc phải được điều chỉnh căn cứ vào đáp ứng và dung nạp của người bệnh. Mục tiêu điều trị là giảm đường huyết lúc đói xuống dưới 126 mg/decilít (< 7 mmol/lít) và glycosylat hemoglobin (HbA1c) < 7%. Nồng độ HbA1c phản ánh sự glycosyl hóa của các protein khác ở khắp cơ thể và là kết quả của sự tăng đường huyết trong 2 - 3 tháng gần đây.

HbA1c được sử dụng như một chỉ số dự báo về nguy cơ phát triển các biến chứng mạch máu nhỏ ở người đái tháo đường (thí dụ bệnh lý thần kinh, bệnh lý võng mạc, bệnh lý thận). Mục tiêu điều trị chặt chẽ hơn (thí dụ HbA1c < 6,5%) có thể đặt ra với một số bệnh nhân mà không sợ bị hạ đường huyết cụ thể là những bệnh nhân mắc đái tháo đường chưa lâu, không có bệnh tim mạch và tuổi đời còn dài. Mục tiêu điều trị kém chặt chẽ hơn có thể thích hợp với những người đã mắc đái tháo đường lâu năm, vì những người này khó đạt mục tiêu HbA1c < 7%.
Sau khi bắt đầu điều trị bằng metformin và dò liều, cứ khoảng 3 tháng một lần xác định lại HbA1c để đánh giá đáp ứng của người bệnh với điều trị. HbA1c là một chỉ số kiểm tra đường huyết dài hạn tốt hơn là chỉ xác định nồng độ đường huyết lúc đói. 

Tương tác thuốc

Không có tương tác nào cần khuyến cáo tránh sử dụng cùng với metformin.
Tăng tác dụng/Độc tính: Nồng độ và độc tính của metformin có thể tăng bởi cephalexin, cimetidin, các thuốc cản quang có iod.
Giảm tác dụng: Nồng độ và tác dụng của metformin có thể giảm bởi corticosteroid (uống, hít, tiêm), các chất tương tự hormon giải phóng LH, somatropin.
Tương tác với rượu: Tránh hoặc hạn chế uống rượu (tỷ lệ nhiễm acid lactic có thể tăng; có thể gây hạ đường huyết).

Độ ổn định và bảo quản
Viên nén metformin hydroclorid cần bảo quản ở nhiệt độ 15 - 30⁰C.

Quá liều và xử trí
Ít có thông tin về độc tính cấp của metformin. Hạ đường huyết được thông báo ở khoảng 10% số ca sau khi uống ngay những lượng vượt quá 50 g metformin hydroclorid; nhiễm acid lactic xảy ra ở khoảng 32% số ca. Vì metformin được đào thải bằng thẩm tách (với độ thanh thải tới 170 ml/phút trong điều kiện thẩm tách máu tốt, vì vậy khuyến cáo thẩm tách máu ngay để giải quyết tình trạng nhiễm acid và đào thải thuốc ứ đọng; với cách chăm sóc này thường hết triệu chứng và hồi phục nhanh.