Plavix

Nhà sản xuất

Sanofi-Aventis

Thành phần

Mỗi viên: Clopidogrel (dạng hydrogen sulphate) 75mg hoặc 300mg.

Dược lực học

Clopidogrel là một tiền chất, một trong các chất chuyển hóa hoạt động của nó là chất ức chế ngưng tập tiểu cầu. Chất chuyển hóa có hoạt tính của clopidogrel ức chế chọn lọc lên vị trí gắn của adenosin diphosphat (ADP) tại thụ thể P2Y₁₂ ở tiểu cầu vốn là vị trí tạo ra sự hoạt hóa phức hợp glycoprotein GPIIb/IIIa qua trung gian ADP, do vậy mà ức chế kết tập tiểu cầu. Do sự gắn kết này là không hồi phục, các tiểu cầu đã gắn kết với thuốc sẽ chịu ảnh hưởng trong suốt đời sống còn lại của tiểu cầu (tuổi thọ của tiểu cầu là khoảng gần 7-10 ngày) và tốc độ hồi phục chức năng của tiểu cầu về bình thường xảy ra trùng với tốc độ sản sinh tiểu cầu. Sự ngưng tập tiểu cầu gây ra do các chất đồng vận khác không phải ADP cũng bị ức chế bằng cách chẹn sự khuếch đại của hoạt hóa tiểu cầu do việc phóng thích ADP.
Liều lặp lại 75mg clopidogrel mỗi ngày làm ức chế đáng kể sự ngưng tập tiểu cầu do ADP từ ngày đầu tiên; sự ức chế này ngày càng tăng và đạt mức ổn định vào ngày 3 và ngày 7. Sau khi đạt mức ổn định, mức ức chế trung bình với liều 75mg mỗi ngày là trong khoảng 40% và 60%. Ngưng tập tiểu cầu và thời gian chảy máu từng nấc trở về giá trị cơ bản, trong khoảng 5 ngày sau khi ngưng điều trị. Tính an toàn và hiệu quả của clopidogrel trong phòng ngừa các tai biến thiếu máu cục bộ ở mạch máu đã được đánh giá trong 5 nghiên cứu mù đôi với hơn 88000 bệnh nhân: nghiên cứu CAPRIE, so sánh clopidogrel với ASA và các nghiên cứu CURE, CLARITY-TIMI 28, COMMIT/CCS-2 và ACTIVE-A so sánh clopidogrel với giả dược, cả hai nhóm thuốc đều dùng kết hợp với ASA và liệu pháp chuẩn khác.
Nhồi máu cơ tim và đột quỵ vừa mới xảy ra, bệnh động mạch ngoại biên đã thành lập
Nghiên cứu CAPRIE quy tụ 19185 bệnh nhân bị huyết khối do xơ vữa động mạch biểu hiện qua nhồi máu cơ tim mới vừa xảy ra (< 35 ngày), đột quỵ mới xảy ra (khoảng thời gian giữa ngày thứ 7 và 6 tháng) hay bệnh động mạch ngoại biên đã thành lập. Bệnh nhân được chia ngẫu nhiên vào nhóm dùng clopidogrel 75mg/ngày hay ASA 325mg/ngày và được theo dõi trong 1 đến 3 năm. Trong nhóm bị nhồi máu cơ tim, phần lớn bệnh nhân dùng ASA trong vài ngày đầu khi bị nhồi máu cơ tim. Kết quả nghiên cứu cho thấy clopidogrel làm giảm có ý nghĩa tỷ lệ mắc phải tai biến thiếu máu cục bộ mới (tiêu chí kết hợp nhồi máu cơ tim, đột quỵ do thiếu máu cục bộ và tử vong do mạch máu) khi so sánh với ASA. Khi phân tích theo ý định điều trị, 939 biến cố đã quan sát được trong nhóm clopidogrel và 1020 biến cố đã quan sát được trong nhóm ASA (mức giảm nguy cơ tương đối (RRR) 8,7%, [95% CI: 0,2 đến 16,4]; p = 0,045, tương ứng với, cứ mỗi 1000 bệnh nhân được điều trị 2 năm, thì có thêm 10 bệnh nhân được phòng ngừa các tai biến thiếu máu cục bộ mới [CI: 0 đến 20]. Phân tích tổng số tử vong như là một tiêu chí phụ đã không đưa ra bất kỳ sự khác biệt đáng kể nào giữa clopidogrel (5,8%) và ASA (6,0%).
Khi phân tích theo phân nhóm bệnh nhân tùy thuộc bệnh lý lúc chọn bệnh (nhồi máu cơ tim, đột quỵ do thiếu máu cục bộ và bệnh động mạch ngoại biên) cho thấy lợi ích cao nhất (đạt được ý nghĩa thống kê ở p=0,003) ở những bệnh nhân bị bệnh động mạch ngoại biên (nhất là những người đã có tiền sử nhồi máu cơ tim) (RRR = 23,7%; CI: 8,9 đến 36,2) và kém hơn (không khác biệt đáng kể so với ASA) ở những bệnh nhân bị đột quỵ (RRR = 7,3%; CI: -5,7 đến 18,7). Ở những bệnh nhân được nhận vào thử nghiệm trên nền duy nhất là nhồi máu cơ tim mới xảy ra, clopidogrel có khuynh hướng thấp hơn về lượng, nhưng không khác biệt có ý nghĩa thống kê so với ASA (RRR = -4,0%; CI: -22,5 đến 11,7). Thêm vào đó, phân nhóm bệnh nhân theo tuổi tác cho thấy lợi ích của việc dùng clopidogrel ở những bệnh nhân trên 75 tuổi thì kém hơn so với những bệnh nhân ≤ 75 tuổi.
Vì nghiên cứu CAPRIE đã không có ý định đánh giá hiệu quả của từng phân nhóm bệnh nhân, do đó không rõ là có sự khác biệt về mức giảm nguy cơ tương đối liên quan tùy thuộc các bệnh lý lúc nhận bệnh là thật hay là do may rủi.
Hội chứng mạch vành cấp
Nghiên cứu CURE quy tụ 12562 bệnh nhân bị hội chứng mạch vành cấp không có đoạn ST chênh lên (đau thắt ngực không ổn định hay nhồi máu cơ tim không có sóng Q) và nhập viện trong vòng 24 giờ kể từ khi khởi phát triệu chứng của phần lớn đau ngực mới xảy ra hay triệu chứng phù hợp với thiếu máu cục bộ. Bệnh nhân phải có hoặc là thay đổi trên ECG tương ứng với thiếu máu cục bộ mới hay tăng men tim hay troponin I hay T ít nhất gấp 2 giới hạn bình thường trên. Bệnh nhân được chia ngẫu nhiên dùng clopidogrel (300mg liều nạp sau đó là 75mg/ngày, n=6259) hay giả dược (n=6303), cả hai nhóm đều phối hợp điều trị với ASA (75-325mg một lần/ngày) và các điều trị chuẩn khác. Bệnh nhân được điều trị đến 1 năm. Trong nghiên cứu CURE, có 823 (6,6%) bệnh nhân dùng phối hợp thuốc đối kháng thụ thể GPIIb/IIIa. Heparin được sử dụng cho trên 90% bệnh nhân và tỷ lệ xuất huyết tương đối giữa clopidogrel và giả dược không bị ảnh hưởng một cách có nghĩa bởi sự kết hợp với heparin.
Số bệnh nhân gặp các tiêu chí chính (tử vong tim mạch, nhồi máu cơ tim hay đột quỵ) ở nhóm dùng clopidogrel là 582 (9,3%) và 719 (11,4%) ở nhóm dùng giả dược, với mức giảm nguy cơ tương đối là 20% (khoảng tin cậy 95%, 10-28%; p=0,00009) nghiêng về nhóm clopidogrel (mức giảm nguy cơ tương đối là 17% khi bệnh nhân được điều trị bảo tồn, 29% khi bệnh nhân được thực hiện nong mạch vành qua da (PTCA) có hay không có đặt stent và 10% khi bệnh nhân được phẫu thuật bắc cầu (CABG). Các biến cố tim mạch mới xảy ra (tiêu chính chính dự phòng được trong các khoảng thời gian 0-1, 1-3, 3-6, 6-9, 9-12 tháng với mức giảm nguy cơ tương đối tương ứng là 22% (khoảng tin cậy: 8,6;33,4), 32% (khoảng tin cậy: 12,8;46,4), 4% (khoảng tin cậy: -26,9;26,7), 6% (khoảng tin cậy: -33,5;34,3) và 14% (khoảng tin cậy: -31,6;44,2). Do vậy, từ sau 3 tháng điều trị, lợi ích do nhóm dùng clopidogrel+ASA mang lại không tăng nhiều hơn nữa, trong lúc nguy cơ xuất huyết vẫn tồn tại.
Sử dụng clopidogrel trong nghiên cứu CURE làm giảm nhu cầu điều trị tiêu sợi huyết (RRR=43,3%, khoảng tin cậy: 24,3%, 57,5%) và nhu cầu sử dụng thuốc ức chế thụ thể GPIIb/IIIa (RRR=18,2%; khoảng tin cậy: 65%, 28,3%).
Số lượng bệnh nhân gặp gộp tiêu chí chính (tử vong tim mạch, nhồi máu cơ tim, đột quỵ hay thiếu máu cục bộ kháng trị) là 1035 (16,5%) ở nhóm dùng clopidogrel và 1187 (18,8%) ở nhóm dùng giả dược với mức giảm nguy cơ tương đối là 14% (khoảng tin cậy 95% của 6-21%, p=0,0005) nghiêng về nhóm dùng clopidogrel. Lợi ích có được chủ yếu là do mức giảm có ý nghĩa thống kê của tỷ lệ mắc nhồi máu cơ tim [287 (4,6%) ở nhóm dùng clopidogrel và 363 (5,8%) ở nhóm dùng giả dược]. Hiệu quả về tỷ lệ tái nhập viện vì đau thắt ngực không ổn định đã không được ghi nhận.
Kết quả xét trên các dân số mang các đặc tính khác nhau (ví dụ như đau thắt ngực không ổn định hay nhồi máu cơ tim không sóng Q, nguy cơ thấp hay cao, nhu cầu phải tái tưới máu mạch vành, tuổi, giới,...) là giống với kết quả phân tích tiêu chí chính. Đặc biệt, trong một phân tích phân nhóm gồm 2172 bệnh nhân (17% của dân số CURE) có đặt giá đỡ mạch vành (stent) (gọi là dân số STENT-CURE), dữ liệu cho thấy khi so sánh clopidogrel với giả dược, clopidogrel chứng minh được rằng giảm có ý nghĩa nguy cơ tương đối (RRR) là 26,2% cho các tiêu chí chung chính (tử vong tim mạch, nhồi máu cơ tim, đột quỵ) và cũng giảm có ý nghĩa nguy cơ tương đối (RRR) là 23,9% cho các tiêu chí chung phụ (tử vong tim mạch, nhồi máu cơ tim, đột quỵ hoặc thiếu máu cục bộ kháng trị). Hơn nữa, độ an toàn của clopidogrel ở phân nhóm bệnh nhân này không gây ra mối quan tâm đặc biệt nào. Do vậy, kết quả của tập hợp bệnh nhân này là phù hợp với các kết quả chung.
Lợi ích của clopidogrel là độc lập với các điều trị tim mạch dài hạn hay ở giai đoạn cấp khác (như liệu pháp dùng heparin/heparin trọng lượng phân tử thấp, ức chế thụ thể GPIIb/IIIa, thuốc hạ lipid máu, ức chế bêta và ức chế men chuyển). Hiệu quả của clopidogrel ghi nhận được cũng độc lập với liều của ASA (75-325mg một lần/ngày).
Ở bệnh nhân bị nhồi máu cơ tim cấp có đoạn ST chênh lên, độ an toàn và hiệu quả của clopidogrel đã được đánh giá trong 2 nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, so sánh với giả dược là CLARITY và COMMIT.
Nghiên cứu CLARITY quy tụ 3491 bệnh nhân nhập viên trong vòng 12 giờ kể từ khi khởi phát triệu chứng nhồi máu cơ tim có đoạn ST chênh lên và được dự trù điều trị tiêu sợi huyết. Bệnh nhân dùng clopidogrel (300mg liều nạp sau đó 75mg/ngày, n=1752) hay giả dược (n=1739), cả 2 nhóm này đều dùng kết hợp với ASA (150-325mg như là liều nạp, sau đó là 75-162mg/ngày), thuốc tiêu sợi huyết và nếu cần với heparin. Bệnh nhân được theo dõi trong 30 ngày. Tiêu chí chính bao gồm kết hợp các tiêu chí gồm tình trạng tắc của động mạch vành thủ phạm gây nhồi máu dựa trên chụp mạch vành trước lúc xuất viện, hoặc tử vong hoặc nhồi máu cơ tim tái phát trước khi chụp mạch vành. Ở những bệnh nhân không được chụp mạch vành, tiêu chí chính bao gồm tử vong hay nhồi máu cơ tim tái phát ở ngày 8 hay trước lúc xuất viện. Dân số bệnh nhân này bao gồm 19,7% nữ và 29,2% bệnh nhân ≥ 65 tuổi. Tổng cộng có 99,7% bệnh nhân dùng tiêu sợi huyết (fibrin đặc hiệu: 68,7%, fibrin không đặc hiệu: 31,1%), 89,5% dùng heparin, 78,7% dùng chẹn bêta, 54,7% dùng ức chế men chuyển và 63% dùng statin.
Có 15% bệnh nhân ở nhóm dùng clopidogrel và 21,7% ở nhóm dùng giả dược gặp tiêu chí chính, biểu thị qua mức giảm nguy cơ tuyệt đối là 6,7% và 36% mức giảm tỷ số chênh có lợi cho nhóm dùng clopidogrel (khoảng tin cậy 95%: 24, 47%; p < 0,001), chủ yếu liên quan đến giảm mức độ tắc của động mạch vành gây nhồi máu. Lợi ích là hằng định ở tất cả các phân nhóm đặc hiệu bao gồm tuổi, giới tính, vị trí nhồi máu và loại tiêu sợi huyết hay heparin sử dụng.
Nghiên cứu COMMIT là nghiên cứu được thiết kế bắt cặp quy tụ 45852 bệnh nhân nhập viện trong vòng 24 giờ kể từ lúc khởi phát triệu chứng nghi ngờ là do nhồi máu cơ tim với sự hỗ trợ chẩn đoán của những bất thường trên ECG (nghĩa là đoạn ST chênh lên, ST chênh xuống hay blốc nhánh trái). Bệnh nhân dùng clopidogrel (75mg/ngày, n=22961) hay giả dược (n=22891), kết hợp với ASA (162mg/ngày) trong 28 ngày hay cho đến khi xuất viện. Các đồng tiêu chí chính bao gồm tử vong do bất kỳ nguyên nhân nào và tái nhồi máu, đột quỵ hay tử vong. Dân số nghiên cứu bao gồm 27,8% nữ, 58,4% bệnh nhân ≥ 60 tuổi (26% ≥ 70 tuổi), và 54,5% bệnh nhân dùng tiêu sợi huyết.
Kết quả nghiên cứu cho thấy clopidogrel đã làm giảm có ý nghĩa nguy cơ tương đối tử vong do bất kỳ nguyên nhân nào là 7% (p=0,029) và nguy cơ tương đối của kết hợp các tiêu chí gồm nhồi máu cơ tim tái phát, đột quỵ hay tử vong là 9% (p=0,002), biểu thị qua mức giảm nguy cơ tuyệt đối lần lượt là 0,5% và 0,9%. Lợi ích này là hằng định bất kể nhóm tuổi, giới, có hay không có dùng tiêu sợi huyết và được quan sát thấy rất sớm trong 24 giờ nhập viện.
Rung nhĩ
Các nghiên cứu ACTIVE-W và ACTIVE-A là các nghiên cứu riêng rẽ trong chương trình nghiên cứu ACTIVE, quy tụ các bệnh nhân bị rung nhĩ có ít nhất một yếu tố nguy cơ biến cố mạch máu. Dựa trên tiêu chuẩn nhận bệnh, bác sĩ thu nhận bệnh nhân vào nghiên cứu ACTIVE-W nếu họ là ứng viên của liệu pháp kháng vitamin K (warfarin). Nghiên cứu ACTIVE-A bao gồm bệnh nhân không thể dùng liệu pháp kháng vitamin K do họ không thể hay không muốn dùng thuốc này. Nghiên cứu ACTIVE-W cho thấy liệu pháp kháng đông với kháng vitamin K hiệu quả hơn clopidogrel + ASA. Nghiên cứu ACTIVE-A (n=7554) là một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm, so sánh clopidogrel 75mg/ngày + ASA (n=3771) với giả dược + ASA (n=3782). Liều khuyến cáo của ASA là 75-100mg/ngày. Bệnh nhân được theo dõi đến 5 năm. Bệnh nhân được chia ngẫu nhiên trong chương trình ACTIVE đến khám với rung nhĩ đã được chuẩn đoán qua hồ sơ, nghĩa là rung nhĩ thường xuyên hay có ít nhất 2 đợt rung nhĩ cách khoảng trong vòng 6 tháng và có ít nhất một yếu tố nguy cơ sau đây: tuổi ≥75 hay 55-74 tuổi và có thêm hoặc là đái tháo đường phải dùng thuốc, đã bị nhồi máu cơ tim có ghi trong hồ sơ hay bệnh động mạch vành ghi trong hồ sơ; đã điều trị tăng huyết áp nguyên phát; tiền sử đột quỵ, cơn thiếu máu não thoáng qua (TIA) hay thuyên tắc toàn thân nhưng không ở hệ thần kinh trung ương; rối loạn chức năng thất trái với phân xuất tống máu thất trái < 45%; bệnh động mạch ngoại biên ghi nhận trong hồ sơ. Điểm CHADS₂ trung bình là 2.0 (khoảng từ 0-6). Tiêu chí loại trừ chính là bệnh nhân có tiền sử loét dạ dày-ruột trong vòng 6 tháng trước; tiền sử xuất huyết nội sọ; giảm tiểu cầu có ý nghĩa (số lượng tiểu cầu < 50x10⁹/l); yêu cầu phải dùng clopidogrel hay kháng đông uống hay không dung nạp với một trong 2 thuốc này. Có 73% bệnh nhân được nhận vào nghiên cứu ACTIVE-A do không thể dùng vitamin K dựa trên đánh giá của bác sĩ, không thể theo dõi bằng INR, dễ ngã hay chấn thương đầu, hay nguy cơ xuất huyết đặc hiệu; còn lại 26% bệnh nhân là do quyết định của bác sĩ dựa trên việc bệnh nhân không muốn dùng kháng vitamin K. Nghiên cứu ACTIVE-A có 41,8% bệnh nhân là nam giới. Tuổi trung bình là 71, 41,6% ≥75 tuổi. Tổng cộng có 23% bệnh nhân dùng thuốc chống loạn nhịp, 52,1% dùng chẹn beeta, 54,6% dùng ức chế men chuyển và 25,4% dùng statin. Số bệnh nhân gặp tiêu chí chính (xảy ra đột quỵ lần đầu, nhồi máu cơ tim, thuyên tắc toàn thân không thuộc hệ thần kinh trung ương hay tử vong mạch máu) ở nhóm clopidogrel + ASA là 832 (22,1%) và 924 (24,4%) ở nhóm giả dược + ASA (mức giảm nguy cơ tương đối là 11,1%; khoảng tin cậy 95%; 2,4-19,1%; p=0,013; chủ yếu do giảm mạnh tỷ lệ đột quỵ. Đột quỵ xảy ra ở 296 (7,8%) bệnh nhân nhóm dùng clopidogrel + ASA và 408 (10,8%) bệnh nhân ở nhóm dùng giả dược + ASA (mức giảm nguy cơ tương đối là 28,4%; khoảng tin cậy 95%; 16,8-38,3%; p=0,00001).

Dược động học

Hấp thu: Sau khi dùng đường uống liều đơn độc và các liều lặp lại 75mg/ngày, clopidogrel nhanh chóng được hấp thu. Nồng độ đỉnh trong huyết tương của clopidogrel không bị biến đổi (gần 2,1-2,5 ng/ml với liều 75mg uống duy nhất) đạt khoảng 45 phút sau dùng. Hấp thu đạt tối thiểu là 50%, dựa trên sự bài tiết qua nước tiểu của chất chuyển hóa clopidogrel.
Phân bố: Clopidogrel và chất chuyển hóa lưu hành chính (không hoạt động) gắn kết có hồi phục in vitro với protein huyết tương (lần lượt là 98% và 94%). Sự gắn kết in vitro là không bão hòa xuyên suốt dải rộng về nồng độ.
Chuyển hóa: Clopidogrel được chuyển hóa chủ yếu tại gan. In vitro và in vivo, nhận thấy clopidogrel được chuyển hóa qua hai con đường chính: một qua trung gian men esterase và tạo ra sự thủy phân thành dẫn xuất acid carboxylic bất hoạt (chiếm 85% chất chuyển hóa lưu hành), và một là qua trung gian của nhiều men Cytochrome P450. Đầu tiên Clopidogrel được chuyển hóa thành chất chuyển hóa trung gian là 2-oxo-clopidogrel. Sự chuyển hóa tiếp theo của chất chuyển hóa trung gian 2-oxo-clopidogrel tạo ra chất chuyển hóa hoạt động là một dẫn xuất thiol của clopidogrel. In vitro, con đường chuyển hóa này qua trung gian các men cytochrome CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 và CYP2B6. Chất chuyển hóa hoạt động thiol này được phân lập trong in vitro, gắn kết nhanh chóng và không hồi phục với các thụ thể tiểu cầu, từ đó mà ức chế ngưng tập tiểu cầu. C_max của chất chuyển hóa có hoạt tính khi dung liều nạp 300mg cao gấp 4 lần khi dùng liều duy trì ở ngày thứ 4. C_max xuất hiện khoảng 30-60 phút sau khi dùng.
Thải trừ: Khi uống một liều clopidogrel có đánh dấu ¹⁴C ở người, có khoảng 50% được bài tiết trong nước tiểu và gần 46% trong phân trong khoảng 120 giờ sau khi dùng thuốc. Sau khi uống liều duy nhất 75mg, clopidogrel có thời gian bán hủy gần 6 giờ. Thời gian bán hủy thải trừ của chất chuyển hóa lưu hành chính là 8 giờ sau khi dùng liều duy nhất và dùng liều lặp lại.
Dược di truyền học
Men CYP2C19 tham gia vào sự thành lập cả hai chất chuyển hoá hoạt động và chất chuyển hoá trung gian 2-oxo-clopidogrel. Khi đo lường bằng các phương pháp phân tích ngưng tập tiểu cầu ex vivo, tác động kháng tiểu cầu và dược động học của chất chuyển hoá hoạt động của clopidogrel là khác nhau tuỳ theo kiểu gen CYP2C19. Kiểu hình CYP2C19*1 tương ứng với chuyển hoá chức năng đầy đủ trong khi đó các kiểu hình CYP2C19*2 và CYP2C19*3 tương ứng với chuyển hoá bị suy giảm. Các kiểu hình CYP2C19*2 và CYP2C19*3 chiếm 85% các kiểu hình giảm chức năng ở người da trắng và 99% ở người Châu Á. Các kiểu hình khác có chức năng suy giảm bao gồm CYP2C19*4, *5, *6, *7 và *8 nhưng chúng ít gặp hơn trong dân số chung. Một bệnh nhân ở trạng thái kém chuyển hoá thì sẽ sở hữu hai kiểu hình kém chức năng như định nghĩa nêu trên. Tần xuất đã được công bố về kiểu gen kém chuyển hoá CYP2C19 là gần 2% ở người da trắng, 4% ở người da đen và 14% ở người Châu Á. Hiện đã có các test dùng kiểm tra kiểu gen CYP2C19.
Một nghiên cứu bắt chéo trên 40 người khoẻ mạnh, chia làm 4 nhóm mỗi nhóm có 10 người cùng có chất chuyển hoá CYP2C19 gồm cực nhanh, lượng lớn, trung gian và kém, được đánh giá về tính chất dược động học và đáp ứng kháng tiểu câu bằng cách dùng liều 300 mg clopidogrel sau đó là liều 75 mg/ngày và 600 mg sau đó là 150mg/ngày, mỗi cách dùng kéo dài trong 5 ngày (để đạt trạng thái ổn định). Không có sự khác biệt rõ rệt nào về các chất chuyển hoá hoạt động và trung bình ức chế kết tập tiểu cầu (IPA= inhibition platelet aggregation) giữa nhóm chuyển hoá cực nhanh, số lượng lớn và nhóm trung gian. Ở nhóm chuyển hoá kém, chất chuyển hoá hoạt động giảm 63-71% so với nhóm chuyển hoá số lượng lớn. Sau dùng liều 300mg/75mg, đáp ứng kháng tiều cầu giảm ở nhóm chuyển hoá kém với IPA trung bình (5 µM ADP) là 24% (24 giờ) và 37% (ngày 5) so với IPA của 39% (24 giờ) và 58% (ngày 5) ở nhóm chuyển hoá số lượng lớn và 37% (24 giờ) và 60% (ngày 5) ở nhóm chuyển hoá trung gian. Khi nhóm chuyển hoá trung gian nhận được liều 600mg/150mg, chất chuyển hoá hoạt tính xuất hiện cao hơn khi dùng 300mg/75mg. Hơn nữa, IPA là 32% (24 giờ) và 61% (ngày 5), cao hơn ở nhóm chuyển hoá kém dùng liều 300mg/75mg và tương đương với các nhóm chuyển hoá CYP2C19 khác dùng liều 300mg/75mg. Liều thích hợp cho nhóm bệnh nhân này chưa được xác lập dựa trên nghiên cứu lâm sàng có tính đến kết cục.
Đồng nhất với các kết quả nêu trên đây, một phân tích tổng hợp từ 6 nghiên cứu trên 335 bệnh nhân có dùng clopidogrel ở trạng thái ổn định cho thấy chất chuyển hoá hoạt tính giảm 28% ở nhóm chuyển hoá trung gian, 72% ở nhóm kém chuyển hoá trong khi đó ức chế kết tập tiểu cầu (5 µM ADP) giảm với khác biệt IPA lần lượt là 5,9% và 21,4% khi so với nhóm chuyển hoá số lượng lớn.
Ảnh hưởng của kiểu gen CYP2C19 trên các kết cục lâm sàng trên bệnh nhân điều trị bằng clopidogrel chưa được đánh giá trong các nghiên cứu ngẫu nhiên, tiền cứu có nhóm chứng. Tuy nhiên, có một số các phân tích hồi cứu để đánh giá tác động này trên bệnh nhân điều trị bằng clopidogrel có các kết quả phân tích kiểu gen, đó là các nghiên cứu: CURE (n=2.721), CHARISMA (n=2.428), CLARITY-TIMI 28 (n-227), TRITON-TIMI 38 (n=1.477) và ACTIVE-A (n=601), cũng như một số các nghiên cứu đoàn hệ đã được công bố.
Trong nghiên cứu TRITON-TIMI 38 và 3 trong số các nghiên cứu đoàn hệ (Collet, Sibbing, Giusti) nhóm kết hợp các bệnh nhân giữa trạng thái chuyển hoá kém và trung gian có tỷ lệ các biến cố tim mạch (tử vong, nhồi máu cơ tim và đột quỵ) và huyết khối trong stent cao hơn nhóm chuyển hoá số lượng lớn.
Trong nghiên cứu CHARISMA và một nghiên cứu đoàn hệ (Simon), tỷ lệ gia tăng biến cố chỉ được ghi nhận ở nhóm chuyển hoá kém khi so sánh với nhóm chuyển hoá số lượng lớn.
Trong các nghiên cứu CURE, CLARITY, ACTIVE-A và một nghiên cứu đoàn hệ (Trenk), không thấy có tăng tỷ lệ biến cố theo các trạng thái chuyển hoá.
Không có phân tích nào trong số các phân tích trên có đủ cỡ mẫu thích hợp để tìm thấy sự khác biệt về kết cục ở nhóm chuyển hoá kém.
Dân số đặc biệt: Dược động học của chất chuyển hóa hoạt động của clopidogrel không được biết rõ trên nhóm dân số đặc biệt này.
Suy thận: Ức chế sự ngưng tập tiểu cầu qua trung gian ADP thấp hơn 25% so với những người khỏe mạnh sau khi dùng liều lặp lại 75mg clopidogrel mỗi ngày trên bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải creatinin từ 5-15 ml/phút). Tuy nhiên thời gian chảy máu kéo dài là tương đương với người khỏe mạnh dùng 75mg clopidogrel mỗi ngày. Hơn nữa, sự dung nạp lâm sàng là tốt cho tất cả các bệnh nhân.
Suy gan: Ức chế sự ngưng tập tiểu cầu qua trung gian ADP là tương đương với người khỏe mạnh sau khi dùng liều lặp lại 75mg clopidogrel mỗi ngày trong 10 ngày trên bệnh nhân suy gan nặng. Sự kéo dài thời gian chảy máu trung bình cũng tương đương nhau giữa các nhóm.
Chủng tộc: Tỷ lệ người có các kiểu hình CYP2C19 gây ra sự chuyển hóa trung gian hay kém khác biệt tùy theo sắc tộc, chủng tộc. Theo y văn, các dữ liệu hạn chế trên dân số Châu Á đang có giúp đánh giá phạm vi ảnh hưởng lâm sàng của việc hình thành kiểu gen của men CYP này lên các kết cục lâm sàng.

Chỉ định/Công dụng

Phòng ngừa các biến cố huyết khối do xơ vữa động mạch
Clopidogrel được chỉ định dùng cho:
* Các bệnh nhân là người lớn bị nhồi máu cơ tim (từ vài ngày đến ít hơn 35 ngày), đột quỵ do thiếu máu cục bộ (từ 7 ngày đến ít hơn 6 tháng) hoặc bệnh lý động mạch ngoại biên đã thành lập.
* Các bệnh nhân là người lớn bị hội chứng mạch vành cấp tính:
- Hội chứng mạch vành cấp tính không có đoạn ST chênh lên (đau thắt ngực không ổn định hoặc nhồi máu cơ tim không có sóng Q), bao gồm các bệnh nhân có đặt giá đỡ mạch vành (stent) trong quá trình can thiệp động mạch vành qua da, dùng kết hợp với acetylsalicylic acid (ASA).
- Nhồi máu cơ tim cấp tính có đoạn ST chênh lên dùng kết hợp với ASA ở bệnh nhân được điều trị nội khoa và điều trị bằng thuốc tiêu sợi huyết.
Dự phòng các biến cố thuyên tắc-huyết khối và huyết khối do xơ vữa trên bệnh nhân rung nhĩ: Bệnh nhân trưởng thành bị rung nhĩ có ít nhất một yếu tố nguy cơ gặp các biến cố tim mạch, không thể sử dụng được thuốc kháng vitamin K (VKA) và có nguy cơ xuất huyết thấp, có thể được chỉ định dùng clopidogrel kết hợp với ASA để dự phòng huyết khối do xơ vữa và các biến cố thuyên tắc-huyết khối, bao gồm cả đột quỵ. Để biết thêm những thông tin khác hãy tham khảo mục "Dược lực học".

Liều lượng & Cách dùng

Người trưởng thành và người già
Clopidogrel được khuyên dùng với liều duy nhất 75 mg/ngày.
Ở bệnh nhân bị hội chứng mạch vành cấp tính:
- Hội chứng mạch vành cấp tính không có đoạn ST chênh lên (đau thắt ngực không ổn định hoặc nhồi máu cơ tim không có sóng Q): nên bắt đầu điều trị bằng clopidogrel với liều nạp 300 mg dùng một lần duy nhất và sau đó tiếp tục với liều 75 mg một lần/ngày (kết hợp với acetylsalicylic acid (ASA) 75 mg - 325 mg hàng ngày). Do liều ASA càng cao thì nguy cơ xuất huyết càng cao, do vậy không nên dùng ASA với liều vượt quá 100mg. Thời gian điều trị tối ưu chưa được xác định chính thức. Dữ liệu từ các nghiên cứu lâm sàng hỗ trợ việc dùng đến 12 tháng, và lợi ích tối đa được ghi nhận từ tháng thứ 3(tham khảo mục "Dược lực học").
- Nhồi máu cơ tim cấp tính có đoạn ST chênh lên: dùng liều nạp clopidogrel 300 mg kết hợp với ASA sau đó dùng 75 mg mỗi ngày kết hợp với ASA và với hoặc không biện pháp làm tiêu huyết khối. Ở bệnh nhân trên 75 tuổi, không dùng liều nạp lúc khởi đầu điều trị. Liệu pháp kết hợp nên được khởi đầu càng sớm càng tốt sau khi bắt đầu có triệu chứng và tiếp tục duy trì đến ít nhất 4 tuần. Lợi ích của sự kết hợp giữa clopidogrel với ASA dùng sau 4 tuần chưa được nghiên cứu (tham khảo mục "Dược lực học").
Ở bệnh nhân bị rung nhĩ, nên dùng clopidogrel 75 mg liều duy nhất/ngày kết hợp với ASA (75-100 mg) (tham khảo mục "Dược lực học").
Nếu quên dùng một liều:
- Trong vòng dưới 12 giờ sau khi dùng liều theo lịch trình thông thường: bệnh nhân nên dùng ngay 1 liều và sau đó dùng liều kế tiếp theo đúng lịch trình thông thường.
- Nếu trên 12 giờ theo lịch trình thông thường: bệnh nhân nên dùng liều kế tiếp theo lịch trình thông thường và không nên dùng gấp đôi liều.
Bệnh nhi: Do chưa có đủ dữ liệu về hiệu quả nên không dùng clopidogrel cho trẻ em (tham khảo mục "Dược lực học").
Bệnh nhân suy thận: Chưa có nhiều kinh nghiệm dùng clopidogrel ở những bệnh nhân suy thận (tham khảo mục "Thận trọng").
Bệnh nhân suy gan: Chưa có nhiều kinh nghiệm dùng clopidogrel ở những bệnh nhân suy gan vừa và nhẹ vốn là những người có thể tạng dễ chảy máu (tham khảo mục "Thận trọng").

Quá Liều

Quá liều do dùng clopidogrel có thể gây kéo dài thời gian chảy máu và dẫn đến biến chứng xuất huyết. Nếu có xuất huyết, nên áp dụng các liệu pháp điều trị thích hợp.
Không có thuốc giải độc hoạt tính của clopidogrel. Nếu cần phải nhanh chóng điều chỉnh hiện tượng kéo dài thời gian chảy máu, truyền tiểu cầu có thể làm mất tác dụng của clopidogrel.

Chống chỉ định

- Mẫn cảm với hoạt chất chính hoặc với bất kỳ thành phần nào của thuốc.
- Đang chảy máu bệnh lý như loét tiêu hóa hoặc xuất huyết nội sọ.
- Suy gan nặng.

Sử dụng ở phụ nữ có thai và cho con bú

Phụ nữ mang thai: Không có dữ liệu lâm sàng về tác hại của việc dùng clopidogrel trong lúc mang thai, không thích hợp sử dụng clopidogrel trong thai kỳ như một biện pháp phòng ngừa. Nghiên cứu ở động vật không cho thấy tác hại trực tiếp hoặc gián tiếp liên quan đến việc mang thai, sự phát triển của phôi/bào thai, quá trình sinh đẻ hoặc phát triển sau sinh.
Phụ nữ đang cho con bú: Hiện chưa biết liệu clopidogrel có được bài tiết trong sữa mẹ. Các nghiên cứu trên động vật đã cho thấy sự đào thải của clopidogrel trong sữa mẹ. Như một biện pháp phòng ngừa, cho con bú không nên được tiếp tục trong khi điều trị với Plavix.
Sự sinh sản: Clopidogrel không ảnh hưởng lên khả năng sinh sản trong các nghiên cứu ở động vật.

Tương tác

Các thuốc có liên quan đến nguy cơ chảy máu: Có khả năng tăng nguy cơ chảy máu do tăng tác dụng phụ. Việc dùng đồng thời các thuốc có liên quan với nguy cơ chảy máu cần được thực hiện thận trọng (xem mục "Thận trọng").
Thuốc kháng đông dùng đường uống: Không khuyến cáo sử dụng kết hợp clopidogrel với kháng đông uống do kết hợp này có thể làm tăng cường độ xuất huyết (xem mục "Thận trọng"). Mặc dù việc sử dụng clopidogrel liều 75 mg/ngày không làm biến đổi tính chất dược động học của S-warfarin hay INR (International Normalized Ratio) ở bệnh nhân đang dùng dài hạn warfarin, dùng chung clopidogrel và warfarin làm tăng nguy cơ xuất huyết do các tác động độc lập trên sự cầm máu.
Thuốc ức chế thụ thể glycoprotein IIb/IIIa: Thận trọng khi dùng kết hợp với clopidogrel (xem mục "Thận trọng").
Acetylsalicylic acid (ASA): ASA không làm thay đổi khả năng ức chế kết tập tiểu cầu qua ADP của clopidogrel, nhưng clopidogrel gia tăng hiệu quả của ASA trên sự kết tập tiểu cầu qua collagen. Tuy nhiên, việc kết hợp 500 mg aspirin 2 lần/ngày với clopidogrel 1 lần/ngày đã không làm tăng có ý nghĩa việc kéo dài thời gian chảy máu do dùng clopidogrel. Tương tác dược lực học giữa clopidogrel và ASA có thể xảy ra và làm tăng nguy cơ chảy máu. Do đó, cần thận trọng khi dùng phối hợp (xem mục "Thận trọng"). Tuy nhiên, clopidogrel và ASA đã từng được dùng chung cho đến một năm (xem mục "Dược lực học").
Heparin: Trong một nghiên cứu lâm sàng thực hiện trên những người khoẻ mạnh, việc dùng kết hợp với clopidogrel đã cho thấy không cần thay đổi liều dùng của heparin hoặc làm thay đổi tác dụng của heparin trên sự đông máu. Việc dùng kết hợp với heparin không ảnh hưởng đến sự ức chế kết tập tiểu cầu do clopidogrel. Tương tác dược lực học giữa clopidogrel và heparin là có thể xảy ra và làm tăng nguy cơ chảy máu. Do đó, cần thận trọng khi dùng phối hợp (xem mục "Thận trọng").
Thuốc tiêu sợi huyết: Tính an toàn khi dùng phối hợp clopidogrel với các thuốc tiêu sợi huyết đặc hiệu hay không đặc hiệu fibrin đã được đánh giá ở những bệnh nhân bị nhồi máu cơ tim. Tỷ lệ chảy máu có ý nghĩa trên lâm sàng là tương tự so với khi chỉ dùng thuốc tiêu sợi huyết và khi dùng heparin kết hợp với ASA (xem phần "Tác dụng ngoại ý").
Thuốc kháng viêm không steroid (NSAIDs): Trong một nghiên cứu lâm sàng thực hiện ở những người khỏe mạnh, khi dùng kết hợp clopidogrel với naproxen có hiện tượng gia tăng xuất huyết dạ dày ẩn. Tuy nhiên, hiện nay do không có nghiên cứu tương tác giữa clopidogrel với tất cả các NSAID khác, nên không rõ sự kết hợp này có làm tăng nguy cơ chảy máu dạ dày ruột hay không. Do đó, nên thận trọng khi dùng phối hợp clopidogrel với các NSAID bao gồm các thuốc ức chế Cox-2 (xem mục "Thận trọng").
SSRIs: Từ ảnh hưởng SSRI đến kích hoạt tiểu cầu và làm tăng nguy cơ chảy máu, kết hợp đồng thời SSRI với clopidogrel nên được thực hiện một cách thận trọng.
Kết hợp điều trị khác
Do clopidogrel được chuyển hoá một phần thành chất chuyển hoá có hoạt tính bởi men CYP2C19, nên việc sử dụng thuốc ức chế hoạt tính của men này có thể dẫn đến làm giảm nồng độ của chất chuyển hoá có hoạt tính của clopidogrel. Liên quan giữa lâm sàng với tương tác này là không chắc chắn. Tuy nhiên để thận trọng, không nên dùng kết hợp chất ức chế mạnh hay vừa men CYP2C19 với clopidogrel (xem mục "Thận trọng").
Thuốc ức chế men CYP2C19 bao gồm omeprazole và esomeprazole, fluvoxamine, fluoxetine, moclobemide, voriconazole, fluconazole, ticlopidine, carbamazepine, và efavirenz.
Thuốc ức chế bơm proton
Omeprazole 80 mg dùng 1 lần ngày hoặc là cùng thời gian với dùng clopidogrel hoặc 12 giờ trong khoảng giữa thời gian dùng của 2 thuốc làm giảm hình thành chất chuyển hoá hoạt động của clopidogrel 45% (liều nạp) và 40% (liều duy trì). Giảm hình thành chất chuyển hoá hoạt động này đi kèm với giảm 39% (liều nạp) và 21% (liều duy trì) ức chế kết tập tiều cầu. Esomeprazole có cùng một tương tác như vậy với clopidogrel.
Các nghiên cứu lâm sàng và quan sát ghi nhận các dữ liệu không đồng nhất trên ảnh hưởng lâm sàng đối với các tương tác dược động học/dược lực học xét trên các biến cố lâm sàng nặng. Do vậy, để thận trọng, không nên dùng kết hợp clopidogrel với omeprazole và esomeprazole (xem mục "Thận trọng").
Chất chuyển hoá hoạt động của clopidogrel giảm không rõ rệt khi dùng kết hợp clopidogrel với pantoprazole hay lansoprazole.
Nồng độ trong huyết tương của chất chuyển hoá hoạt động giảm 20% (liều nạp) và 14% (liều duy trì) khi kết hợp với pantoprazole một lần/ngày. Điều này gắn liền với giảm sự kết tập tiểu cầu lần lượt là 15% và 11%. Các kết quả này cho thấy có thể kết hợp pantoprazole với clopidogrel.
Chưa có bằng chứng cho thấy các thuốc làm giảm acid dạ dày khác như thuốc chẹn thụ thể H₂ hay kháng acid có ảnh hưởng lên hoạt tính kháng tiểu cầu của clopidogrel.
Các thuốc khác
Đã có một số các nghiên cứu lâm sàng khác sử dụng clopidogrel kết hợp với các thuốc khác nhằm quan sát sự tương tác về dược lực học và dược động học. Không có tương tác có ý nghĩa lâm sàng về mặt dược lực học khi dùng kết hợp clopidogrel với atenolol, nifedipine, hoặc cả hai thuốc atenolol và nifedipine. Hơn nữa, hoạt tính dược lực học của clopidogrel cũng không bị ảnh hưởng nhiều khi dùng kết hợp với phenobarbital hoặc oestrogen.
Dược động học của digoxin hoặc theophylline không bị thay đổi khi kết hợp với clopidogrel. Thuốc kháng acid dạ dày không làm thay đổi thời gian hấp thu của clopidogrel.
Dữ liệu từ nghiên cứu CAPRIE cho thấy rằng phenytoin và tolbutamide là những thuốc được chuyển hóa bởi CYP2C9 có thể được kết hợp an toàn với clopidogrel.
Những thuốc tác động lên chất nền CYP2C8
Clopidogrel đã cho thấy tăng tác hại của repaglinide ở người khỏe mạnh. Các nghiên cứu in vitro đã cho thấy tăng tác hại của repaglinide là do ức chế CYP2C8 bởi các chất chuyển hóa glucuronide của clopidogrel. Do nguy cơ tăng nồng độ trong huyết tương, rõ ràng dùng đồng thời clopidogrel và các thuốc chủ yếu chuyển hóa chủ yếu bởi CYP2C8 (ví dụ, repaglinide, paclitaxel) cần được xem xét thận trọng (xem mục "Thận trọng").
Ngoài những thông tin tương tác thuốc đặc hiệu mô tả trên đây, các nghiên cứu về tương tác giữa clopidogrel với một số thuốc thường dùng trên bệnh nhân bị bệnh lý huyết khối do xơ vữa động mạch chưa được thực hiện. Tuy nhiên, những bệnh nhân được đưa vào các nghiên cứu lâm sàng có dùng clopidogrel cũng đã dùng kết hợp với các thuốc khác bao gồm lợi tiểu, chẹn bêta, ức chế men chuyển, thuốc hạ cholesterol, thuốc giãn mạch vành, thuốc điều trị đái tháo đường (bao gồm insulin), thuốc chống động kinh, các hóoc môn thay thế và thuốc đối kháng GP IIb/IIIa mà không thấy có các tương tác ngoại ý có ý nghĩa lâm sàng nào.

Tác dụng ngoại ý

Tóm tắt về tính an toàn
Độ an toàn của clopidogrel đã được đánh giá trên 44.000 bệnh nhân tham gia vào các nghiên cứu lâm sàng bao gồm trên 12.000 bệnh nhân được điều trị từ 1 năm trở lên. Nhìn chung, Clopidogrel 75 mg/ngày an toàn tương tự như ASA 325 mg/ngày trong nghiên cứu CAPRIE bất kể tuổi tác, giới tính hay chủng tộc. Các tác dụng ngoại ‎‎‎‎ý nổi bật trên lâm sàng đã được ghi nhận trong các nghiên cứu CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT và ACTIVE-A sẽ được nêu bên dưới. Ngoài các tác dụng ngoại ‎ý được ghi nhận từ các nghiên cứu lâm sàng, các phản ứng bất lợi không xuất phát từ các nghiên cứu lâm sàng cũng đã được ghi nhận.
Chảy máu là phản ứng thường thấy nhất cả trong nghiên cứu lâm sàng cũng như hậu chiêu thị trong đó chủ yếu được ghi nhận trong tháng điều trị đầu tiên.
Trong nghiên cứu CAPRIE, ở các bệnh nhân điều trị với clopidogrel hoặc ASA, tỷ lệ chảy máu chung cho bất kỳ loại chảy máu nào là 9,3%. Các trường hợp xuất huyết nặng là tương tự nhau giữa nhóm dùng clopidogrel so với nhóm dùng ASA.
Trong nghiên cứu CURE, tỷ lệ biến cố xuất huyết nặng ở nhóm dùng clopidogrel + ASA không tăng quá mức trong vòng 7 ngày sau phẫu thuật bắc cầu mạch vành trên bệnh nhân ngừng thuốc 5 ngày trước phẫu thuật. Ở bệnh nhân vẫn dùng liều duy trì trong vòng 5 ngày của phẫu thuật bắc cầu, biến cố xuất huyết xuất hiện với tỷ lệ 9,6% ở nhóm dùng clopidogrel + ASA so với 6,3% ở nhóm chỉ dùng ASA.
Trong nghiên cứu CLARITY, nhìn chung có hiện tượng tăng tỷ lệ xuất huyết ở nhóm dùng clopidogrel+ASA (17,4%) so với nhóm dùng giả dược+ASA (12,9%). Tỷ lệ xuất huyết nặng là tương tự nhau giữa hai nhóm (1,3% so với 1,1%). Tỷ lệ này là tương tự ở hai nhóm khi phân tích theo phân nhóm bệnh nhân theo đặc tính lúc ban đầu, phương pháp tiêu sợi huyết hay có điều trị heparin hay không.
Trong nghiên cứu COMMIT, tỷ lệ xuất huyết chung mà không phải xuất huyết não nặng hoặc xuất huyết não là thấp và tương đương giữa hai nhóm.
Trong nghiên cứu ACTIVE-A, tỷ lệ xuất huyết nặng là cao hơn ở nhóm dùng clopidogrel + ASA so với nhóm giả dược + ASA (6,7% so với 4,3%). Xuất huyết nặng chủ yếu có nguồn gốc ngoài sọ ở cả hai nhóm (5,3% ở nhóm dùng clopidogrel + ASA, 3,5% ở nhóm dùng giả dược + ASA), chủ yếu là xuất huyết dạ dày ruột (3,5% so với 1,8%). Xuất huyết nội sọ ở nhóm dùng clopidogrel + ASA cao hơn so với nhóm dùng giả dược + ASA (1,4% so với 0,8%). Tỷ lệ xuất huyết gây tử vong là không có khác biệt có ‎ ý nghĩa thống kê (1,1% ở nhóm dùng clopidogrel + ASA so với 0,7% ở nhóm giả dược + ASA), tỷ lệ xuất huyết não cũng vậy (0,8% so với 0,6%).
Bảng liệt kê các tác dụng ngoại ý
Các tác dụng ngoại ý xuất hiện trong các nghiên cứu lâm sàng hoặc tự phát được ghi nhận trong bảng dưới đây. Tần suất của chúng được định nghĩa theo quy ước như sau: hay gặp (>1/100, <1/10), không thường gặp (>1/1.000, <1/100); hiếm gặp (>1/10.000, <1/1.000), rất hiếm gặp (<1/10.000), không rõ (không thể ước lượng bằng các dữ liệu đang có). Ở mỗi nhóm phân loại tần suất, các tác dụng phụ được trình bày theo thứ tự mức độ nghiêm trọng giảm dần.
- xem Bảng 1.

Thận trọng

Xuất huyết và các rối loạn về huyết học
Do nguy cơ xuất huyết và các tác dụng ngoại ‎‎ý về huyết học, nên trong quá trình điều trị nếu thấy có những triệu chứng lâm sàng gợi ý xuất huyết thì phải nhanh chóng thực hiện ngay việc đếm tế bào máu và/hay các xét nghiệm thích hợp (xem phần "Tác dụng ngoại ý"). Giống như các thuốc kháng tiểu cầu khác, nên thận trọng dùng clopidogrel ở những bệnh nhân có nguy cơ bị xuất huyết như chấn thương, phẫu thuật hay các trạng thái bệnh lý khác và ở những bệnh nhân đang dùng ASA, các thuốc kháng viêm không steroid bao gồm các chất ức chế men Cox-2, heparin hay thuốc ức chế thụ thể glycoprotein IIb/IIIa, hoặc các chất ức chế sự tái hấp thu serotonin có chọn lọc (SSRIs), hoặc các thuốc khác có liên quan đến nguy cơ chảy máu như phentoxifylline (xem mục "Tương tác"). Bệnh nhân nên được theo dõi một cách thận trọng bất kỳ dấu hiệu xuất huyết nào bao gồm xuất huyết ẩn, đặc biệt là trong vài tuần đầu của điều trị và/hoặc sau khi thực hiện các thủ thuật xâm lấn ở tim hay phẫu thuật. Không khuyến cáo sử dụng kết hợp clopidogrel với warfarin do kết hợp này có thể làm tăng cường độ xuất huyết (xem mục "Tương tác").
Nếu bệnh nhân được lên chương trình phẫu thuật và tạm thời không cần đến hiệu quả kháng tiểu cầu, nên ngưng dùng clopidogrel 7 ngày trước phẫu thuật. Bệnh nhân nên thông báo cho bác sĩ và nha sĩ biết họ đang dùng clopidogrel trước khi làm phẫu thuật và trước khi dùng thêm bất kỳ thuốc nào khác. Clopidogrel làm kéo dài thời gian chảy máu và nên dùng thận trọng ở những bệnh nhân có sang thương có xu hướng xuất huyết (đặc biệt là xuất huyết dạ dày-ruột và xuất huyết nội nhãn).
Người bệnh nên được biết rằng khi dùng clopidogrel (đơn độc hay kết hợp với ASA) thì thời gian máu ngừng chảy có thể dài hơn bình thường và nên thông báo bất kỳ những chảy máu bất thường (vị trí hoặc thời gian) của họ cho bác sĩ. Xuất huyết giảm tiểu cầu (TTP): Xuất huyết giảm tiểu cầu đã được ghi nhận nhưng rất hiếm gặp sau khi dùng clopidogrel, đôi khi chỉ sau một thời gian ngắn dùng thuốc. Hiện tượng này được biểu hiện bằng giảm số lượng tiểu cầu và thiếu máu tán huyết hồng cầu nhỏ đi kèm với hoặc là các biểu hiện về thần kinh, rối loạn chức năng thận hoặc sốt. Xuất huyết giảm tiều cầu là tình trạng đe dọa tính mạng đòi hỏi phải xử trí ngay bao gồm cả phương pháp trích huyết tương.
Máu khó đông mắc phải: Máu khó đông mắc phải đã được báo cáo sau khi dùng clopidogrel. Trong trường hợp xác nhận có sự kéo dài thời gian hoạt hóa thromboplastin từng phần (aPTT) đơn độc có hoặc không có xuất huyết, tình trạng máu khó đông mắc phải nên được nghĩ tới. Bệnh nhân được chẩn đoán xác định là máu khó đông mắc phải nên được chẩn đoán và điều trị bởi các bác sĩ chuyên khoa, và clopidogrel nên được ngưng.
Cytochrome P4502C19 (CYP2C19)
Dược di truyền học: Ở bệnh nhân có chuyển hoá của men CYP2C19 kém, nếu dùng liều clopidogrel theo khuyến cáo thì chất chuyển hoá có hoạt tính được hình thành thấp hơn, do đó mà tác dụng trên chức năng tiểu cầu kém đi. Đã có các xét nghiệm để kiểm tra xem bệnh nhân mang kiểu gen quy định men CYP2C19 nào.
Do clopidogrel được chuyển hoá một phần bởi men CYP2C19 thành chất chuyển hoá hoạt động, nên việc sử dụng các thuốc ức chế hoạt tính men này có thể làm giảm nồng độ chất chuyển hoá có hoạt tính của clopidogrel. Mối liên quan giữa lâm sàng với tương tác này là không chắc chắn. Do đó, để thận trọng không nên dùng kết hợp clopidogrel với các thuốc ức chế mạnh hay vừa men CYP2C19 (xem mục "Tương tác" cho danh sách các thuốc ức chế men CYP2C19, nên xem thêm mục "Dược động học").
Chất nền CYP2C8: Cần thận trọng ở những bệnh nhân điều trị đồng thời với clopidogrel và các thuốc với chất nền CYP2C8 (xem mục "Tương tác").
Phản ứng chéo giữa các thienopyridine: Bệnh nhân cần được đánh giá về tiền sử quá mẫn với thienopyridine (như clopidogrel, ticlopidine, prasugrel) kể từ khi có phản ứng chéo giữa các thienopyridines đã được báo cáo (xem phần "Tác dụng ngoại ý"). Các thienopyridine có thể gây ra phản ứng dị ứng từ nhẹ đến nặng như phát ban, phù mạch hoặc phản ứng huyết học chéo như giảm tiểu cầu và giảm bạch cầu trung tính. Những bệnh nhân trước đây đã có phản ứng dị ứng và/hoặc phản ứng huyết học với một thienopyridine có thể tăng nguy cơ phát triển cùng hoặc khác phản ứng với thienopyridine khác. Khuyến khích nên giám sát các dấu hiệu quá mẫn ở bệnh nhân dị ứng với các thienopyridine.
Suy thận: Chưa có nhiều kinh nghiệm dùng clopidogrel ở những bệnh nhân suy thận. Do đó, nên thận trọng khi dùng clopidogrel cho những bệnh nhân này (xem mục "Liều lượng và Cách dùng").
Suy gan: Chưa có nhiều kinh nghiệm dùng clopidogrel ở những bệnh nhân bệnh gan vốn là những người có thể tạng dễ bị chảy máu. Do vậy, thận trọng khi dùng clopidogrel cho những bệnh nhân này (xem mục "Liều lượng và Cách dùng").
Tá dược
Plavix có chứa lactose. Bệnh nhân có vấn đề di truyền không dung nạp galactose, khiếm khuyết lactase Lapp hay kém hấp thu glucose-galactose không nên dùng thuốc này.
Plavix có chứa dầu thầu dầu hydrate hoá có thể là nguyên nhân gây rối loạn dạ dày và tiêu chảy.
Tác động của thuốc khi lái xe và vận hành máy móc: Clopidogrel không ảnh hưởng hoặc ảnh hưởng không đáng kể lên khả năng lái xe hoặc vận hành máy móc.