Seretide Accuhaler

Nhà sản xuất

GlaxoSmithKline

Thành phần

Seretide Accuhaler 50/250mcg Mỗi liều: Salmeterol 50microgram, fluticasone propionate 250microgram.
Seretide Accuhaler 50/500mcg Mỗi liều: Salmeterol 50microgram, fluticasone propionate 500microgram.
Tá dược: Lactose monohydrate (chứa protein sữa).

Mô tả

SERETIDE ACCUHALER 50/250 mcg: Dụng cụ bằng nhựa dẻo (plastic) dạng khuôn chứa một vỉ nhôm với 60 túi phồng (blister) được phân bố đều đặn trên vỉ, mỗi túi phồng chứa 50 microgram salmeterol (dạng salmeterol xinafoate) và 250 microgram fluticasone propionate.
SERETIDE ACCUHALER 50/500 mcg: Dụng cụ bằng nhựa dẻo (plastic) dạng khuôn chứa một vỉ nhôm với 60 túi phồng (blister) được phân bố đều đặn trên vỉ, mỗi túi phồng chứa 50 microgram salmeterol (dạng salmeterol xinafote) và 500 microgram fluticasone propionate.

Dược lý

DƯỢC LỰC HỌC
Hen
Nghiên cứu thử nghiệm hen đa trung tâm Salmeterol (SMART)
Nghiên cứu thử nghiệm hen đa trung tâm Salmeterol (SMART) là một nghiên cứu 28 tuần tại Mỹ đánh giá sự an toàn của salmeterol so với giả dược được thêm vào liệu trình điều trị thông thường ở người lớn và thanh thiếu niên. Mặc dù không có sự khác biệt đáng kể của tiêu chí nghiên cứu chính của kết quả tổng hợp các ca tử vong do bệnh hô hấp và mắc bệnh hô hấp đe dọa tính mạng, nghiên cứu chỉ ra rằng có một sự tăng đáng kể các ca tử vong liên quan đến hen ở những bệnh nhân sử dụng salmeterol (13 ca tử vong trong 13.176 bệnh nhân được điều trị với salmeterol so với 3 ca tử vong trong 13.179 bệnh nhân được điều trị với giả dược). Nghiên cứu không được thiết kế để đánh giá ảnh hưởng của các corticosteroid dạng hít được sử dụng đồng thời.
Tính an toàn và hiệu quả của việc sử dụng salmeterol-FP so với dùng FP đơn độc ở bệnh nhân hen
Hai nghiên cứu đa trung tâm 26 tuần đã được tiến hành nhằm so sánh tính an toàn và hiệu quả của việc sử dụng salmeterol-FP so với dùng FP đơn độc, một nghiên cứu trên người lớn và thanh thiếu niên (thử nghiệm AUSTRI) và nghiên cứu còn lại được tiến hành trên các bệnh nhân trẻ em từ 4 đến 11 tuổi (thử nghiệm VESTRI). Với cả hai nghiên cứu, đối tượng tham gia là các bệnh nhân hen với tình trạng hen từ trung bình đến nặng kéo dài với tiền sử nhập viện do hen hoặc có đợt kịch phát hen xảy ra trong vòng một năm trước đó. Mục tiêu chính của mỗi nghiên cứu là xác định liệu việc thêm LABA vào liệu pháp ICS (salmeterol-FP) sẽ không xấu hơn so với điều trị ICS đơn độc về các biến cố nghiêm trọng liên quan đến hen (nhập viện do hen, đặt nội khí quản và tử vong). Mục tiêu thứ yếu của các nghiên cứu là nhằm đánh giá hiệu quả ICS/LABA (sameterol-FP) liệu có vượt trội so với liệu pháp ICS đơn độc (FP) trong các đợt hen kịch phát nghiêm trọng (được xác định bởi tình trạng hen xấu đi đòi hỏi sử dụng corticosteroid toàn thân trong ít nhất 3 ngày hoặc bệnh nhân nhập viện nội trú hoặc cấp cứu do hen đòi hỏi dùng corticosteroid đường toàn thân).
Tổng cộng 11.679 và 6.208 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên và đưa vào điều trị trong các thử nghiệm AUSTRI và VESTRI tương ứng. Đối với tiêu chí an toàn chính, kết quả không xấu hơn đã thu được từ cả hai thử nghiệm (xem Bảng 1).
Các biến cố nghiêm trọng liên quan đến hen trong thử nghiệm 26 tuần AUSTRI và VESTRI.
- xem Bảng 1.

Với tiêu chí an toàn thứ yếu, giảm nguy cơ tới cơn hen kịch phát đầu tiên của nhóm salmeterol-FP so với nhóm FP đã được quan sát thấy ở cả hai nghiên cứu, tuy nhiên chỉ nghiên cứu AUSTRI có ý nghĩa thống kê.
- xem Bảng 2.

Nghiên cứu 12 tháng
Một nghiên cứu lớn 12 tháng (đạt kiểm soát hen tối ưu, GOAL) ở 3.416 bệnh nhân hen đã so sánh tính hiệu quả và tính an toàn của SERETIDE với corticosteroid hít đơn trị liệu để đạt được mức kiểm soát hen đã xác định trước. Điều trị tăng bậc mỗi 12 tuần cho đến khi đạt được ^##'Kiểm soát triệt để' hoặc đến liều thuốc nghiên cứu cao nhất. Cần duy trì kiểm soát ít nhất 7 trong số 8 tuần điều trị cuối. Nghiên cứu này đã cho thấy rằng:
• 71% bệnh nhân điều trị bằng SERETIDE đạt được ^#'Kiểm soát hen tốt’ so với 59% bệnh nhân điều trị bằng đơn trị liệu corticosteroid dạng hít.
• 41% bệnh nhân điều trị bằng SERETIDE đạt được ^##'Kiểm soát hen triệt để’ so với 28% bệnh nhân điều trị bằng đơn trị liệu corticosteroid dạng hít.
Đã quan sát thấy các hiệu quả này ở SERETIDE sớm hơn so với đơn trị liệu corticosteroid dạng hít và tại liều corticosteroid dạng hít thấp hơn.
Nghiên cứu GOAL cũng chỉ ra rằng:
• Tỷ lệ cơn kịch phát khi dùng SERETIDE là thấp hơn 29% so với điều trị bằng đơn trị liệu corticosteroid dạng hít.
• Việc đạt được ‘Kiểm soát hen tốt’ và ‘Kiểm soát hen triệt để’ giúp cải thiện chất lượng cuộc sống. 61% bệnh nhân được báo cáo rất ít hoặc không bị giảm chất lượng cuộc sống, được đánh giá bằng các câu hỏi về chất lượng cuộc sống chuyên biệt cho bệnh hen, sau khi điều trị bằng SERETIDE so với 8% khi bắt đầu tham gia nghiên cứu.
^# Kiểm soát hen tốt; ≤ 2 ngày có điểm triệu chứng lớn hơn 1 (điểm triệu chứng 1 được định nghĩa là ‘có các triệu chứng trong một thời gian ngắn trong ngày’), dùng SABA trong ≤ 2 ngày và ≤ 4 lần/tuần, lưu lượng thở ra đỉnh buổi sáng lớn hơn hoặc bằng 80% mức dự đoán, kèm theo không thức giấc vào ban đêm, không có cơn kịch phát và không có tác dụng không mong muốn phải thay đổi trị liệu.
^## Kiểm soát hen triệt để; không còn triệu chứng, không phải sử dụng SABA, lưu lượng thở ra đỉnh buổi sáng lớn hơn hoặc bằng 80% mức dự đoán, không thức giấc vào ban đêm, không có cơn kịch phát và không có tác dụng không mong muốn phải thay đổi trị liệu.
Hai nghiên cứu thêm nữa đã cho thấy có sự cải thiện chức năng phổi, tỷ lệ phần trăm các ngày không có triệu chứng và giảm sử dụng thuốc cấp cứu, tại liều corticosteroid dạng hít của SERETIDE thấp hơn 60% so với điều trị bằng đơn trị liệu corticosteroid dạng hít, trong khi việc kiểm soát nền viêm đường hô hấp vẫn được duy trì, với việc đánh giá bằng sinh thiết phế quản và rửa phế quản phế nang.
Các nghiên cứu bổ sung đã chỉ ra rằng điều trị bằng SERETIDE cải thiện đáng kể các triệu chứng hen, chức năng phổi và giảm sử dụng thuốc cấp cứu so với điều trị bằng các thuốc riêng lẻ và giả dược. Kết quả từ nghiên cứu GOAL chỉ ra rằng các cải thiện quan sát được ở nhóm dùng SERETIDE, với các tiêu chí này, được duy trì ít nhất 12 tháng.
COPD
Các bệnh nhân bị COPD có triệu chứng mà khả năng hồi phục với thuốc chủ vận beta₂ tác dụng ngắn trên 10%
Các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng với giả dược trong 6 tháng đã chỉ ra rằng việc sử dụng thường xuyên cả SERETIDE 50/250 và 50/500 microgram giúp cải thiện nhanh và đáng kể chức năng phổi, giảm đáng kể sự khó thở và việc dùng thuốc giảm triệu chứng. Cũng có sự cải thiện đáng kể tình trạng sức khỏe.
Các bệnh nhân COPD có triệu chứng được chứng minh là có khả năng hồi phục với thuốc chủ vận beta₂ tác dụng ngắn dưới 10%
Các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng với giả dược trong 6 tháng và 12 tháng đã chỉ ra rằng việc sử dụng thường xuyên SERETIDE 50/500 microgram giúp cải thiện nhanh và đáng kể chức năng phổi, giảm đáng kể sự khó thở và việc dùng thuốc giảm triệu chứng. Trong một giai đoạn 12 tháng, nguy cơ cơn kịch phát COPD và nhu cầu điều trị bổ sung bằng corticosteroid đường uống đã giảm đáng kể. Cũng có sự cải thiện đáng kể tình trạng sức khỏe.
SERETIDE 50/500 microgram đạt hiệu quả trong cải thiện chức năng phổi, tình trạng sức khỏe và giảm nguy cơ các cơn kịch phát COPD ở cả những người đang và đã từng hút thuốc.
Nghiên cứu TORCH (Towards a Revolution in COPD Health - Hướng tới cuộc cách mạng trong chăm sóc sức khỏe của bệnh nhân COPD)
TORCH là một nghiên cứu kéo dài 3 năm đánh giá hiệu quả của SERETIDE Accuhaler 50/500 microgram 2 lần/ngày, salmeterol Accuhaler 50 microgram 2 lần/ngày, FP Accuhaler 500 microgram 2 lần/ngày hoặc giả dược trên tử vong do mọi nguyên nhân ở bệnh nhân COPD. Bệnh nhân COPD mức độ trung bình đến nặng có FEV₁ < 60% mức dự đoán bình thường ở thời điểm bắt đầu nghiên cứu (trước khi dùng thuốc giãn phế quản) được chọn ngẫu nhiên, vào điều trị mù đôi. Trong quá trình nghiên cứu, bệnh nhân được phép dùng các liệu pháp điều trị COPD thông thường ngoại trừ corticosteroid dạng hít, thuốc giãn phế quản tác dụng kéo dài và corticosteroid toàn thân kéo dài. Tình trạng sống còn của bệnh nhân tại thời điểm 3 năm được xác định với tất cả bệnh nhân kể cả bệnh nhân đã ngưng dùng thuốc nghiên cứu trước thời hạn. Tiêu chí chính là giảm tử vong do mọi nguyên nhân ở thời điểm 3 năm sử dụng SERETIDE so với giả dược.
- xem Bảng 3.

SERETIDE giảm nguy cơ tử vong tại bất kì thời điểm nào trong 3 năm xuống 17,5% so với nhóm giả dược (tỉ lệ nguy cơ 0,825 (95% CI 0,68; 1,00; p=0,052; tất cả được điều chỉnh cho các phân tích giữa kỳ). Nguy cơ tử vong tại bất kì thời điểm nào trong 3 năm giảm 12% ở nhóm dùng salmeterol so với nhóm giả dược (p=0,180) và tăng 6% ở nhóm dùng FP so với nhóm giả dược (p=0,525).
Một phân tích hỗ trợ dùng mô hình hồi qui Cox (Cox’s Proportional Hazards) đưa ra tỉ lệ nguy cơ là 0,811 (95% CI 0,670; 0,982; p=0,031) cho nhóm dùng SERETIDE so với nhóm giả dược, thể hiện mức độ giảm 19% nguy cơ tử vong tại bất kì thời điểm nào trong 3 năm. Mô hình được hiệu chỉnh dựa trên các yếu tố quan trọng (tình trạng hút thuốc, tuổi, giới, khu vực, FEV₁ tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu và chỉ số khối lượng cơ thể (BMI)). Không có bằng chứng cho thấy hiệu quả điều trị khác nhau do các yếu tố này.
Tỉ lệ phần trăm bệnh nhân tử vong trong 3 năm do các nguyên nhân liên quan đến COPD là 6,0% ở nhóm giả dược, 6,1% ở nhóm dùng salmeterol, 6,9% ở nhóm dùng FP và 4,7% ở nhóm dùng SERETIDE.
Nhóm dùng SERETIDE có tỉ lệ cơn kịch phát trung bình đến nặng giảm 25% so với nhóm giả dược (95% CI: 19%-31%; p<0,001). Nhóm dùng SERETIDE có tỉ lệ cơn kịch phát giảm 12% so với nhóm dùng salmeterol (95% CI: 5%-19%, p=0,002) và giảm 9% so với nhóm dùng FP (95% CI: 1%-16%, p=0,024). Nhóm dùng salmeterol và nhóm FP giảm tỉ lệ cơn kịch phát đáng kể so với nhóm giả dược, lần lượt là 15% (95% CI: 7%-22%; p<0,001) và 18% (95% CI: 11%-24%; p<0,001).
Chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe, được đánh giá theo Bộ câu hỏi về hô hấp của St George (SGRQ), cho thấy có sự cải thiện của tất cả các nhóm điều trị thuốc so với nhóm giả dược. Sự cải thiện trung bình trong 3 năm của nhóm dùng SERETIDE so với nhóm giả dược là -3,1 điểm (95% CI: -4,1 đến -2,1; p<0,001), so với nhóm dùng salmeterol là -2,2 điểm (p<0,001) và so với nhóm dùng FP là -1,2 điểm (p=0,017).
Trong 3 năm điều trị, giá trị FEV₁ ở những đối tượng điều trị bằng SERETIDE cao hơn so với nhóm giả dược (khác biệt trung bình trong 3 năm là 92 mL, 95% CI: 75-108 mL; p<0,001). SERETIDE có hiệu quả hơn salmeterol hoặc FP trong việc cải thiện FEV₁ (khác biệt trung bình 50 mL, p<0,001 đối với salmeterol và 44 mL, p<0,001 đối với FP).
Trong 3 năm bệnh viêm phổi được báo cáo như là tác dụng phụ ước tính là 12,3% ở nhóm giả dược, 13,3% ở nhóm dùng salmeterol, 18,3% ở nhóm dùng FP và 19,6% ở nhóm dùng SERETIDE (tỉ lệ nguy cơ của SERETIDE so với giả dược: 1,64; 95% CI: 1,33-2,01; p<0,001). Không tăng về số lượng tử vong do viêm phổi; số tử vong trong điều trị được quy chủ yếu là do nguyên nhân viêm phổi lần lượt là 7 ở nhóm giả dược, 9 ở nhóm dùng salmeterol, 13 ở nhóm dùng FP và 8 ở nhóm dùng SERETIDE. Không có khác biệt đáng kể về xác suất bị gãy xương (5,1% ở nhóm giả dược, 5,1% ở nhóm dùng salmeterol, 5,4% ở nhóm dùng FP và 6,3% ở nhóm dùng SERETIDE; tỉ lệ nguy cơ của SERETIDE so với giả dược: 1,22; 95% CI: 0,87-1,72; p=0,248). Tỉ lệ gặp các biến cố bất lợi về rối loạn thị giác, rối loạn xương và rối loạn trục hạ đồi - tuyến yên - thượng thận thì thấp và không có sự khác nhau giữa các nhóm. Không có bằng chứng về tăng các biến cố bất lợi trên tim giữa các nhóm dùng salmeterol.
Các thuốc điều trị hen chứa fluticasone propionate sử dụng cho phụ nữ có thai
Một nghiên cứu đoàn hệ dịch tễ học hồi cứu quan sát, sử dụng hồ sơ y tế điện tử ở Anh được tiến hành để đánh giá nguy cơ dị tật bẩm sinh nghiêm trọng sau khi phơi nhiễm với FP dạng hít đơn độc và SERETIDE so với ICS không phải là FP trong 3 tháng đầu thai kỳ. Không có so sánh với giả dược trong nghiên cứu này.
Trong một đoàn hệ 5362 phụ nữ mắc bệnh hen, phơi nhiễm với ICS trong 3 tháng đầu thai kỳ, phát hiện 131 trường hợp dị tật bẩm sinh nghiêm trọng; 1612 (30%) trường hợp đã phơi nhiễm với FP hoặc SERETIDE trong đó 42 trường hợp dị tật bẩm sinh nghiêm trọng được phát hiện. Tỷ số Odds (Odds ratio) hiệu chỉnh của dị tật bẩm sinh nghiêm trọng trong 1 năm giữa trường hợp phơi nhiễm với FP và phơi nhiễm với ICS không phải FP là 1,1 (95% CI: 0,5 - 2,3) ở những phụ nữ mắc hen mức độ trung bình, và là 1,2 (95% CI: 0,7 - 2,0) ở những phụ nữ mắc hen mức độ đáng kể đến nặng. Không có sự khác biệt về nguy cơ bị dị tật bẩm sinh nghiêm trọng giữa trường hợp phơi nhiễm với FP đơn độc so với trường hợp phơi nhiễm với SERETIDE trong 3 tháng đầu của thai kỳ. Nguy cơ tuyệt đối của dị tật bẩm sinh nghiêm trọng trong các mức độ hen khác nhau dao động trong khoảng từ 2,0 đến 2,9 trên 100 phụ nữ có thai phơi nhiễm với FP, tương đương với kết quả của một nghiên cứu trên 15.840 phụ nữ có thai không phơi nhiễm với thuốc điều trị hen trong Dữ liệu Nghiên cứu Thực hành Tổng quan (2,8 dị tật bẩm sinh nghiêm trọng trên 100 phụ nữ có thai).
Cơ chế tác dụng
SERETIDE chứa salmeterol và fluticasone propionate có cơ chế tác dụng khác nhau. Salmeterol bảo vệ khỏi các triệu chứng, fluticasone propionate cải thiện chức năng phổi và phòng ngừa cơn kịch phát của bệnh. Bệnh nhân đang điều trị đồng thời bằng chất chủ vận beta và corticosteroid dạng hít có thể có một phác đồ thuận tiện hơn với SERETIDE. Cơ chế tác dụng của hai chất được nói đến ở dưới đây:
Salmeterol
Salmeterol là chất chủ vận thụ thể giao cảm beta₂ có tác dụng chọn lọc và kéo dài (12 giờ) với cấu trúc chuỗi bên dài được gắn kết với mặt ngoài (exo-site) của thụ thể.
Đặc điểm dược lý của salmeterol mang đến sự bảo vệ hiệu quả hơn đối với cơn co thắt phế quản do histamin và tạo ra tác dụng giãn phế quản lâu dài hơn, kéo dài ít nhất là 12 giờ, so với chất chủ vận beta₂ tác dụng ngắn theo quy ước ở liều đề nghị.
Các thử nghiệm in vitro cho thấy salmeterol là một chất ức chế mạnh và kéo dài sự giải phóng các chất trung gian như histamin, leukotrien và prostaglandin D₂ từ dưỡng bào trong phổi người.
Ở người salmeterol ức chế đáp ứng giai đoạn sớm và muộn đối với các dị nguyên hít phải; sự ức chế giai đoạn muộn này kéo dài hơn 30 giờ sau khi dùng một liều đơn khi tác dụng giãn phế quản không còn rõ nữa. Một liều đơn salmeterol đã làm giảm bớt sự tăng đáp ứng của phế quản. Những đặc tính này chỉ ra rằng salmeterol còn có thêm tác dụng không phải là giãn phế quản nhưng ý nghĩa lâm sàng đầy đủ của nó còn chưa rõ ràng. Cơ chế này khác với tác dụng kháng viêm của corticosteroid.
Fluticasone propionate
Tại liều khuyến cáo, fluticasone propionate dạng hít có hoạt tính kháng viêm của một glucocorticoid mạnh tại phổi, làm giảm triệu chứng và cơn kịch phát của bệnh hen, mà không có tác dụng không mong muốn nào được quan sát thấy khi dùng corticosteroid toàn thân.
Thông thường khả năng tiết hormon hàng ngày của vỏ thượng thận vẫn duy trì trong khoảng bình thường suốt quá trình điều trị dài hạn với fluticasone propionate hít, ngay cả ở liều đề nghị cao nhất ở trẻ em và người lớn. Sau khi chuyển sang từ các thuốc steroid hít khác, khả năng tiết hormon hàng ngày dần dần cải thiện mặc dù có sử dụng ngắt quãng steroid uống trong quá khứ và hiện tại, điều này cho thấy chức năng tuyến thượng thận trở về bình thường khi điều trị bằng fluticasone propionate hít. Dự trữ tuyến thượng thận cũng duy trì ở mức bình thường suốt quá trình điều trị dài hạn, được đo bằng sự tăng bình thường trong thử nghiệm kích thích. Tuy nhiên, bất cứ sự suy giảm dự trữ tuyến thượng thận nào còn lại từ điều trị trước đó có thể vẫn còn dai dẳng trong một thời gian đáng kể và luôn cần ghi nhớ điểm này (xem Cảnh báo).

Dược động học

Không có bằng chứng nào ở động vật cũng như con người nói lên việc sử dụng salmeterol cùng với fluticasone propionate dạng hít làm ảnh hưởng đến dược động học của mỗi thành phần.
Do đó, về mặt dược động học thì có thể xem xét từng thành phần riêng rẽ.
Trong một nghiên cứu bắt chéo có đối chứng với giả dược, để đánh giá tương tác giữa các thuốc trên 15 đối tượng khỏe mạnh, dùng đồng thời SEREVENT (salmeterol) (50 microgram 2 lần hít mỗi ngày) và chất ức chế CYP3A4 là ketoconazole (400 mg một lần uống/ngày) trong 7 ngày – kết quả là làm tăng đáng kể nồng độ salmeterol huyết tương (C_max tăng 1,4 lần; AUC tăng 15 lần). Không tăng tích lũy salmeterol khi dùng liều lặp lại. Có 3 đối tượng rút khỏi việc sử dụng đồng thời SEREVENT (salmeterol) và ketoconazole do kéo dài khoảng QTc hoặc đánh trống ngực với nhịp xoang nhanh. Trong 12 đối tượng còn lại, sử dụng đồng thời SEREVENT (salmeterol) và ketoconazole không gây ra tác động có ý nghĩa lâm sàng trên nhịp tim, nồng độ kali máu hoặc khoảng QTc (xem phần Cảnh báo và Tương tác).
Salmeterol
Salmeterol tác dụng tại chỗ ở phổi, do đó nồng độ trong huyết tương không tiên đoán tác dụng điều trị. Thêm vào đó, hiện chỉ có dữ liệu giới hạn về dược động học của salmeterol vì khó xác định nồng độ thuốc trong huyết tương do nồng độ đạt được trong huyết tương ở liều điều trị sau hít thấp (xấp xỉ 200 picograms/mL hoặc thấp hơn). Khi sử dụng đều đặn salmeterol xinafoate, có thể phát hiện thấy acid hydroxynaphthoic trong hệ tuần hoàn, đạt tới các nồng độ ở trạng thái ổn định khoảng 100 nanogram/ml. Các nồng độ này thấp hơn 1000 lần so với những nồng độ ở trạng thái ổn định trong các nghiên cứu độc tính. Không thấy bất cứ tác dụng có hại nào khi dùng đều đặn trong thời gian dài (hơn 12 tháng) ở bệnh nhân bị tắc nghẽn đường hô hấp.
Một nghiên cứu in vitro cho thấy salmeterol được chuyển hóa khá nhiều thành a-hydroxysalmeterol (quá trình oxy hóa aliphatic) bởi cytochrome P450 3A4 (CYP3A4). Một nghiên cứu liều lặp lại với salmeterol và erythromycin ở người tình nguyện khỏe mạnh cho thấy không có sự thay đổi có ý nghĩa trên lâm sàng về tác dụng dược lực học so với khi dùng liều 500 mg erythromycin 3 lần hàng ngày. Tuy nhiên, nghiên cứu về tương tác salmeterol-ketoconazole cho thấy có sự gia tăng đáng kể phơi nhiễm salmeterol trong huyết tương (xem phần Cảnh báo và Tương tác).
Fluticasone propionate
Sinh khả dụng tuyệt đối của fluticasone propionate đối với mỗi dụng cụ hít hiện có được ước tính từ các so sánh những dữ liệu dược động học dạng hít và dạng tiêm tĩnh mạch. Ở người lớn khỏe mạnh, sinh khả dụng tuyệt đối ước tính cho fluticasone propionate Accuhaler (7,8%), fluticasone propionate Diskhaler (9,0%), fluticasone propionate Evohaler (10,9%), salmeterol-fluticasone propionate Evohaler (5,3%) và salmeterol-fluticasone propionate Accuhaler (5,5%). Ở bệnh nhân hen hoặc COPD đã quan sát thấy nồng độ toàn thân của fluticasone propionate dạng hít thấp hơn. Hấp thu toàn thân xảy ra chủ yếu qua phổi lúc đầu nhanh sau đó kéo dài. Liều hít còn lại sẽ được nuốt nhưng chỉ góp phần nhỏ vào hấp thu toàn thân vì khả năng hòa tan trong nước kém và chuyển hóa trước khi được hấp thu dẫn đến khả dụng theo đường uống dưới 1%. Khi tăng liều hít thì hấp thu toàn thân cũng tăng tuyến tính.
Fluticasone propionate có hệ số thanh thải trong huyết tương cao (1150 mL/phút), thể tích phân bố lớn tại giai đoạn ổn định (khoảng 300 L) và nửa đời thải trừ ở giai đoạn cuối khoảng 8 giờ. Sự gắn với protein huyết tương tương đối cao (91%). Fluticasone propionate thải trừ rất nhanh ra khỏi hệ tuần hoàn, chủ yếu được chuyển hóa thành chất chuyển hóa acid carboxylic không còn hoạt tính, bởi cytochrome P450 enzyme CYP3A4. Thanh thải ở thận của fluticasone propionate là không đáng kể (dưới 0,2%) và ít hơn 5% dưới dạng chất chuyển hóa. Nên thận trọng khi dùng phối hợp những chất ức chế CYP3A4 đã biết vì có nguy cơ tăng nồng độ toàn thân của fluticasone propionate.
Nhóm bệnh nhân đặc biệt
SERETIDE Accuhaler
Phân tích dược động học dân số sử dụng dữ liệu trên các bệnh nhân hen (9 nghiên cứu lâm sàng với FP (Fluticasone propionate) và 5 nghiên cứu với salmeterol) và thu được kết quả sau:
- Nồng độ FP đối với nhóm dùng SERETIDE (50/100 microgram) cao hơn so với nhóm dùng FP đơn trị liệu (100 microgram) ở thanh thiếu niên và người lớn (tỉ lệ 1,52 [90% CI 1,08; 2,13]) và ở trẻ em (tỉ lệ 1,20 [90% CI 1,06; 1,37]).
- Nồng độ FP ở trẻ em dùng SERETIDE (50/100 microgram) cao hơn so với thanh thiếu niên và người lớn (tỉ lệ 1,63 [90% CI 1,35; 1,96]).
- Sự liên quan lâm sàng của các phát hiện này chưa được biết đến, tuy nhiên, không quan sát thấy có sự khác biệt đối với tác động trên trục HPA trong các nghiên cứu lâm sàng trong khoảng thời gian tới 12 tuần so sánh giữa SERETIDE (50/100 microgram) và FP (100 microgram) ở cả người lớn, thanh thiếu niên và trẻ em.
- Nồng độ FP khi dùng liều cao SERETIDE 50/500 microgram là tương đương so với liều tương đương của FP đơn trị liệu.
- Nồng độ salmeterol ở nhóm trẻ em dùng SERETIDE (50/100 microgram) cao hơn so với nhóm thanh thiếu niên và người lớn (tỉ lệ 1,23 [90% CI 1,10; 1,38]).
- Sự liên quan lâm sàng của các phát hiện này chưa được biết, tuy nhiên, không quan sát thấy có sự khác biệt về các tác động trên tim mạch hay các báo cáo về triệu chứng run giữa nhóm người lớn, thanh thiếu niên và nhóm trẻ em trong các nghiên cứu lâm sàng kéo dài tới 12 tuần.

An toàn tiền lâm sàng

Salmeterol xinafoate và fluticasone propionate được đánh giá rộng rãi trong các thử nghiệm độc tính trên động vật. Độc tính đáng kể chỉ xuất hiện ở liều vượt quá liều dùng khuyến cáo ở người và những độc tính này được dự đoán là do hoạt động của chất chủ vận beta₂-adrenoreceptor mạnh và glucocorticosteroid. Cả salmeterol xinafoate và fluticasone propionate đều không cho thấy có bất cứ nguy cơ độc tính gien nào.
Trong nhiều nghiên cứu dài hạn, salmeterol xinafoate gây các khối u lành tính ở cơ trơn trong mạc treo buồng trứng (mesovarium) ở chuột cống và tử cung ở chuột nhắt.
Các khối u có nguồn gốc dược lý học thường dễ hình thành ở loài gặm nhấm. Salmeterol được xem là không gây nguy hại về ung thư đáng kể nào ở người.
Sử dụng đồng thời salmeterol và fluticasone propionate ở liều cao cho thấy một vài tương tác trên tim mạch. Ở chuột cống, viêm cơ tim tâm nhĩ nhẹ và viêm động mạch vành khu trú là những tác dụng thoáng qua và có thể trở lại bình thường khi dùng liều khuyến cáo. Ở chó, nhịp tim sau khi dùng đồng thời tăng cao hơn so với khi dùng salmeterol riêng lẻ. Không quan sát thấy có tác dụng phụ nghiêm trọng nào trên lâm sàng trong các nghiên cứu ở người.
Dùng đồng thời thuốc không làm thay đổi những độc tính liên quan đến loài trên động vật.

Chỉ định/Công dụng

Hen (bệnh tắc nghẽn đường dẫn khí có hồi phục)
SERETIDE được chỉ định trong điều trị thường xuyên bệnh hen (tắc nghẽn đường dẫn khí có hồi phục - ROAD).
Bao gồm:
• Các bệnh nhân đang được kiểm soát hiệu quả với liều duy trì corticosteroid xịt và thuốc chủ vận beta₂ tác dụng kéo dài.
• Các bệnh nhân vẫn có triệu chứng khi đang điều trị bằng corticosteroid dạng hít.
• Các bệnh nhân không được kiểm soát đầy đủ bằng corticosteroid xịt và thuốc chủ vận beta₂ tác dụng ngắn “khi cần”.
Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (Chronic Obstructive Pulmonary Disease - COPD)
SERETIDE được chỉ định trong điều trị duy trì tắc nghẽn đường dẫn khí và giảm cơn kịch phát ở bệnh nhân bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD) và đã được chứng minh làm giảm tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân.

Liều lượng & Cách dùng

SERETIDE Accuhaler chỉ dùng để hít qua miệng.
Cần cho bệnh nhân biết rằng phải dùng SERETIDE Accuhaler thường xuyên để đạt được lợi ích tối ưu, thậm chí ngay cả khi không có triệu chứng.
Bệnh nhân cần được bác sĩ tái khám đều đặn để hàm lượng SERETIDE mà bệnh nhân đang dùng luôn là tối ưu và chỉ thay đổi theo lời khuyên của bác sỹ.
Hen (bệnh tắc nghẽn đường dẫn khí có hồi phục)
Nên điều chỉnh đến liều thấp nhất mà vẫn duy trì được việc kiểm soát triệu chứng một cách hiệu quả. Khi việc kiểm soát triệu chứng được duy trì bằng SERETIDE 2 lần/ngày thì nên chỉnh đến liều SERETIDE thấp nhất có hiệu quả là 1 lần/ngày.
Nên cho bệnh nhân dùng dạng SERETIDE có hàm lượng fluticasone propionate phù hợp với mức độ nặng của bệnh.
Nếu bệnh nhân không được kiểm soát đầy đủ với trị liệu corticosteroid dạng hít đơn thuần, thì việc điều trị thay thế bằng SERETIDE với liều corticosteroid tương đương về mặt điều trị có thể mang lại cải thiện trong việc kiểm soát hen. Đối với bệnh nhân có thể kiểm soát hen bằng corticosteroid dạng hít đơn thuần, điều trị thay thế bằng SERETIDE có thể cho phép giảm liều corticosteroid mà vẫn duy trì kiểm soát hen. Để biết thêm thông tin, xem phần “Dược lực học".
Liều đề nghị
Người lớn và thanh thiếu niên từ 12 tuổi trở lên
Một liều hít (50 microgram salmeterol và 250 microgram fluticasone propionate), 2 lần/ngày
hoặc
Một liều hít (50 microgram salmeterol và 500 microgram fluticasone propionate), 2 lần/ngày.
Liều tối đa khuyến cáo cho người lớn và trẻ em trên 12 tuổi là 500/50, 2 lần/ngày.
Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD)
Liều đề nghị cho người lớn là một liều hít 50/250 microgram tới 50/500 microgram salmeterol/fluticasone propionate x 2 lần/ngày. Ở liều điều trị 50/500 microgram x 2 lần/ngày, SERETIDE đã được chứng minh làm giảm tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân (xem Các nghiên cứu lâm sàng).
Nhóm bệnh nhân đặc biệt
Không cần điều chỉnh liều cho bệnh nhân cao tuổi hoặc bệnh nhân suy thận hoặc suy gan.
HƯỚNG DẪN SỬ DỤNG/THAO TÁC
Accuhaler có thể được bọc trong một lớp vỏ nhôm để chống ẩm. Vì thế, chỉ nên mở vỏ nhôm này khi bắt đầu dùng thuốc. Nên bỏ lớp vỏ bọc này đi khi lớp vỏ bọc đã được bóc ra/mở.
Accuhaler đưa bột thuốc vào phổi thông qua việc hít.
Dụng cụ này được mở và đưa lại trạng thái ban đầu bằng cách đẩy cần. Đặt chỗ ngậm của dụng cụ vào miệng và ngậm hai môi xung quanh nó. Sau đó liều thuốc sẽ được hít vào và dụng cụ được đóng lại.
Cửa sổ đếm liều thuốc trên dụng cụ Accuhaler chỉ ra số liều thuốc còn lại.

Cảnh báo

Tình trạng bệnh xấu đi và đợt cấp
SERETIDE Accuhaler không nên được bắt đầu ở những bệnh nhân đang trong giai đoạn tình trạng bệnh xấu đi nhanh chóng hoặc những đợt cấp của hen hoặc COPD có nguy cơ đe dọa tính mạng. SERETIDE Accuhaler chưa được nghiên cứu trên những bệnh nhân trong đợt cấp của hen hoặc COPD. Bắt đầu sử dụng SERETIDE Accuhaler trong những trường hợp này là không phù hợp.
SERETIDE Accuhaler không phải là thuốc dùng để giảm triệu chứng cấp tính, mà trong trường hợp này cần dùng một thuốc giãn phế quản tác dụng nhanh và ngắn (thí dụ salbutamol). Nên khuyên bệnh nhân luôn có sẵn thuốc giảm triệu chứng bên mình.
Tăng sử dụng thuốc giãn phế quản tác dụng ngắn để giảm triệu chứng cho thấy việc kiểm soát bệnh đang xấu đi và bệnh nhân nên đến bác sỹ để kiểm tra.
Khi bắt đầu điều trị với SERETIDE Accuhaler, những bệnh nhân đã dùng dạng uống hoặc hít các thuốc đối kháng thụ thể beta₂ tác dụng ngắn với liều thường xuyên cơ bản (ví dụ: 4 lần một ngày) nên được hướng dẫn dừng việc sử dụng thường xuyên các loại thuốc này.
Sử dụng quá nhiều SERETIDE Accuhaler và sử dụng đồng thời cùng các thuốc đối kháng thụ thể beta₂ tác dụng kéo dài khác.
SERETIDE Accuhaler không nên được sử dụng nhiều lần hơn mức độ khuyến cáo, ở liều cao hơn liều khuyến cáo hoặc sử dụng đồng thời với các thuốc khác có chứa LABA, vì có thể dẫn tới quá liều. Các tác động có ý nghĩa lâm sàng đáng kể trên tim mạch và các trường hợp tử vong đã được báo cáo liên quan tới sử dụng quá liều các thuốc có tác dụng giống giao cảm dạng hít. Bệnh nhân đang sử dụng SERETIDE Accuhaler không nên sử dụng thuốc khác chứa LABA (ví dụ: salmeterol, formoterol fumarate, arformoterol tartrate, indacaterol) vì bất cứ lý do nào.
Tác dụng tại chỗ của các corticosteroid dạng hít
Trong các thử nghiệm lâm sàng, sự phát triển nhiễm trùng tại chỗ tại miệng và họng do Candida albicans đã xảy ra ở những bệnh nhân đã điều trị bằng SERETIDE Accuhaler. Khi có nhiễm trùng như vậy phát triển, cần được điều trị bằng liệu pháp chống nấm toàn thân (đường uống) hoặc tại chỗ thích hợp trong khi điều trị với SERETIDE Accuhaler vẫn được tiếp tục, nhưng đôi khi điều trị với SERETIDE Accuhaler có thể bị ngưng lại. Tư vấn cho bệnh nhân súc miệng với nước và nhổ ra sau khi hít có thể giúp giảm nguy cơ nhiễm nấm Candida ở hầu họng.
Viêm phổi
Đã có sự gia tăng báo cáo viêm phổi trong các nghiên cứu trên bệnh nhân COPD dùng SERETIDE (xem Tác dụng ngoại ý). Các bác sỹ nên cảnh giác với khả năng xảy ra viêm phổi tiến triển ở các bệnh nhân COPD vì các đặc điểm lâm sàng của viêm phổi và đợt kịch phát của COPD thường trùng lặp nhau.
Chuyển bệnh nhân từ liệu pháp điều trị corticosteroid toàn thân
Vì khả năng suy giảm đáp ứng tuyến thượng thận, bệnh nhân chuyển từ điều trị với steroid đường uống sang fluticasone propionate dạng hít nên được điều trị với chăm sóc đặc biệt và theo dõi thường xuyên chức năng vỏ thượng thận.
Theo những chỉ dẫn về fluticasone propionate dạng hít, ngừng điều trị toàn thân cần được thực hiện từ từ và khuyến khích bệnh nhân nên mang theo tấm thẻ cảnh báo về steroid chỉ rõ có thể cần điều trị bổ sung trong thời gian bị căng thẳng.
Tăng chức năng vỏ thượng thận và ức chế tuyến thượng thận
Fluticasone propionate, một thành phần của SERETIDE Accuhaler, sẽ thường giúp kiểm soát các triệu chứng hen khi ít ức chế chức năng HPA hơn liều điều trị tương đương của prednisone đường uống. Vì fluticasone propionate được hấp thu vào vòng tuần hoàn và có thể gây ra tác dụng toàn thân ở liều cao hơn, các tác dụng có lợi của SERETIDE Accuhaler trong việc giảm thiểu rối loạn chức năng HPA chỉ có thể đạt được khi liều sử dụng không vượt quá liều khuyến cáo và mỗi bệnh nhân được hiệu chỉnh liều đến mức liều thấp nhất có tác dụng. Mối quan hệ giữa nồng độ fluticasone propionate trong huyết tương và tác dụng ức chế kích thích sản xuất cortisol đã được quan sát thấy sau 4 tuần điều trị với hỗn dịch hít fluticasone propionate. Vì mỗi cá nhân nhạy cảm với tác dụng lên quá trình sản xuất cortisol khác nhau, bác sỹ nên xem xét thông tin này khi kê đơn SERETIDE Accuhaler.
Vì khả năng hấp thu đáng kể vào vòng tuần hoàn của các corticosteroid dạng hít ở những bệnh nhân nhạy cảm, các bệnh nhân điều trị với SERETIDE Accuhaler nên được theo dõi cẩn thận bất cứ tác dụng toàn thân nào của corticosteroid. Chăm sóc đặc biệt cần được tiến hành với những bệnh nhân sau khi phẫu thuật hoặc trong suốt thời kỳ bị căng thẳng cho những bằng chứng của đáp ứng thượng thận không đầy đủ.
Có thể xảy ra các tác dụng của corticosteroid toàn thân như tăng chức năng vỏ thượng thận và ức chế tuyến thượng thận (bao gồm cả khủng hoảng tuyến thượng thận) có thể xuất hiện ở một số lượng nhỏ những bệnh nhân nhạy cảm với các tác dụng này. Nếu có các tác dụng như vậy xảy ra, SERETIDE Accuhaler nên được giảm liều từ từ, phù hợp với quy trình được chấp nhận về giảm liều các corticosteroid đường toàn thân, và các biện pháp điều trị khác để kiểm soát các triệu chứng hen nên được cân nhắc.
Tương tác với các thuốc ức chế mạnh cytochrome P450 3A4
Đã quan sát thấy trong một nghiên cứu tương tác thuốc khi sử dụng cùng với ketoconazole toàn thân gây tăng phơi nhiễm với SEREVENT. Điều này có thể dẫn tới kéo dài khoảng QTc. Cần thận trọng khi phối hợp các thuốc ức chế mạnh CYP 3A4 (ví dụ như ketoconazole) với SEREVENT (xem Tương tác và Dược động học).
Co thắt phế quản nghịch lý và các triệu chứng đường hô hấp trên
Cũng như các thuốc hít khác, co thắt phế quản nghịch lý có thể xảy ra cùng với thở khò khè tăng ngay lập tức sau khi dùng thuốc. Trong trường hợp này, bệnh nhân nên được điều trị ngay lập tức với một thuốc giãn phế quản dạng hít tác dụng nhanh và ngắn. Nên ngừng sử dụng Salmeterol-FP Accuhaler ngay lập tức, bệnh nhân cần được đánh giá và điều trị thay thế nếu cần thiết (xem Tác dụng ngoại ý). Triệu chứng đường hô hấp trên của co thắt thanh quản, kích thích, hoặc sưng, chẳng hạn như thở rít và nghẹt thở, đã được báo cáo ở những bệnh nhân sử dụng SERETIDE Accuhaler.
Các phản ứng quá mẫn tức thì
Các phản ứng quá mẫn tức thì (ví dụ, nổi mề đay, phù mạch, phát ban, co thắt phế quản, hạ huyết áp), bao gồm cả phản ứng phản vệ, có thể xảy ra sau khi sử dụng SERETIDE Accuhaler. Đã có báo cáo về phản ứng phản vệ ở những bệnh nhân dị ứng nghiêm trọng với protein sữa sau khi sử dụng bột hít có chứa lactose; vì vậy, với những bệnh nhân dị ứng nặng với protein sữa không nên sử dụng SERETIDE Accuhaler.
Tác dụng trên tim mạch và hệ thần kinh trung ương
Kích thích beta-adrenergic quá mức có thể gây co giật, đau thắt ngực, tăng huyết áp hoặc hạ huyết áp, nhịp tim nhanh với tốc độ lên đến 200 nhịp/phút, loạn nhịp tim, bồn chồn, đau đầu, run, đánh trống ngực, buồn nôn, chóng mặt, mệt mỏi, khó chịu và mất ngủ (xem Quá liều). Do đó, SERETIDE Accuhaler, giống như tất cả các sản phẩm có chứa các amin cường giao cảm khác, nên được sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân rối loạn tim mạch, đặc biệt là suy động mạch vành, loạn nhịp tim, và tăng huyết áp.
Salmeterol, một thành phần của SERETIDE Accuhaler, có thể gây ra tác động trên tim mạch có ý nghĩa lâm sàng đáng kể ở một số bệnh nhân được biểu thị bởi nhịp tim, huyết áp, và/hoặc các triệu chứng khác. Mặc dù các tác dụng như vậy là không phổ biến sau khi sử dụng salmeterol ở liều khuyến cáo, nếu chúng xảy ra, có thể cần phải ngừng sử dụng thuốc.
Giảm mật độ khoáng xương (Bone Mineral Density – BMD)
Giảm mật độ khoáng xương (BMD) đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân sử dụng thời gian dài thuốc có chứa corticosteroid dạng hít. Những bệnh nhân có yếu tố nguy cơ cao giảm mật độ khoáng xương, ví dụ như bất động lâu ngày, tiền sử gia đình bị bệnh loãng xương, tình trạng mãn kinh, sử dụng thuốc lá, tuổi cao, dinh dưỡng kém, hoặc sử dụng thường xuyên các loại thuốc có thể làm giảm khối lượng xương (ví dụ, thuốc chống co giật, corticosteroid đường uống) cần được theo dõi và điều trị với tiêu chuẩn chăm sóc được thiết lập. Vì các bệnh nhân COPD thường có nhiều yếu tố nguy cơ giảm BMD, đánh giá BMD được khuyến cáo trước khi bắt đầu sử dụng SERETIDE Accuhaler và định kỳ sau đó. Nếu giảm đáng kể BMD được quan sát thấy và SERETIDE Accuhaler vẫn được coi là thuốc quan trọng để điều trị COPD của bệnh nhân, sử dụng thuốc để điều trị hoặc ngăn ngừa loãng xương nên được cân nhắc rõ ràng.
Tác dụng lên sự tăng trưởng
Corticosteroid dạng hít qua đường miệng có thể gây giảm tốc độ tăng trưởng khi dùng cho trẻ em. Cần giám sát sự tăng trưởng của bệnh nhi sử dụng SERETIDE Accuhaler thường xuyên (ví dụ, thông qua thước đo chiều cao). Để giảm thiểu các tác dụng toàn thân của corticosteroid dạng hít qua đường miệng, bao gồm cả SERETIDE Accuhaler, cần hiệu chỉnh liều dùng của mỗi bệnh nhân tới liều thấp nhất có hiệu quả kiểm soát triệu chứng (xem Liều lượng và Cách dùng, Sử dụng trên nhóm bệnh nhân đặc biệt).
Bệnh tăng nhãn áp và đục thủy tinh thể
Bệnh tăng nhãn áp, tăng áp lực nội nhãn (increased intraocular pressure), và đục thủy tinh thể đã được báo cáo ở những bệnh nhân hen và COPD sau khi dùng kéo dài corticosteroid dạng hít, bao gồm fluticasone propionate, một thành phần của SERETIDE Accuhaler. Do đó, giám sát chặt chẽ cần được đảm bảo ở những bệnh nhân có sự thay đổi thị lực hoặc có tiền sử tăng áp lực nội nhãn, bệnh tăng nhãn áp, và/hoặc đục thủy tinh thể.
Các cảnh báo và thận trọng khác
Kiểm soát hen xấu đi đột ngột và tăng dần có khả năng đe dọa tính mạng và bệnh nhân cần được bác sỹ khám lại. Nên cân nhắc tăng liều corticosteroid. Bệnh nhân cũng nên được khám lại khi liều SERETIDE đang dùng không đủ kiểm soát hen.
Không nên ngừng sử dụng SERETIDE một cách đột ngột ở bệnh nhân hen do nguy cơ bị cơn kịch phát, nên giảm liều từ từ dưới sự giám sát của bác sỹ. Đối với bệnh nhân COPD, ngừng điều trị có thể gây mất bù có triệu chứng và nên được bác sỹ theo dõi.
Nên dùng SERETIDE thận trọng ở bệnh nhân bị nhiễm độc giáp.
Giảm kali huyết thanh thoáng qua có thể xảy ra với tất cả các thuốc giống giao cảm tại liều cao hơn liều điều trị. Vì vậy, nên sử dụng thận trọng SERETIDE trên những bệnh nhân dễ có khả năng hạ nồng độ kali huyết thanh.
Có rất ít báo cáo về hiện tượng tăng mức đường huyết (xem phần Tác dụng ngoại ý) và cần thận trọng khi kê đơn cho những bệnh nhân có tiền sử bị đái tháo đường.
Đã có báo cáo về tác dụng dược lý không mong muốn khi điều trị bằng chất chủ vận beta₂, như run, đánh trống ngực chủ quan và đau đầu, nhưng có xu hướng thoáng qua và giảm khi điều trị thường xuyên (xem Tác dụng ngoại ý).
Ảnh hưởng đến khả năng lái xe và vận hành máy móc
Không có nghiên cứu chuyên biệt về ảnh hưởng của SERETIDE lên các hoạt động trên, nhưng dược lý học của cả hai dược chất này không cho thấy bất kỳ ảnh hưởng nào cả.
SERETIDE Accuhaler không ảnh hưởng hoặc ảnh hưởng không đáng kể đến khả năng lái xe và vận hành máy móc.

Quá Liều

Dấu hiệu và triệu chứng
Thông tin hiện có sẵn về quá liều SERETIDE, salmeterol và/hoặc fluticasone propionate được trình bày dưới đây:
Dấu hiệu và triệu chứng có thể xảy ra do quá liều salmeterol là những biểu hiện điển hình của kích thích quá mức thụ thể beta₂-adrenergic, bao gồm run, đau đầu, nhịp tim nhanh, tăng huyết áp tâm thu và hạ kali máu.
Khi hít quá liều fluticasone propionate cấp tính có thể dẫn đến ức chế tạm thời trục hạ đồi-tuyến yên-thượng thận. Thường không cần xử lý khẩn cấp do chức năng tuyến thượng thận trở về bình thường sau vài ngày.
Nếu hít SERETIDE với liều cao hơn liều được phê duyệt trong thời gian dài có thể gây ức chế đáng kể vỏ tuyến thượng thận. Rất hiếm có báo cáo về cơn thượng thận cấp, chủ yếu xuất hiện ở trẻ dùng liều cao hơn liều được phê duyệt trong thời gian dài (vài tháng hoặc vài năm); những biểu hiện quan sát thấy bao gồm hạ đường huyết kèm với giảm ý thức và/hoặc co giật. Các tình huống có thể gây cơn thượng thận cấp bao gồm chấn thương, phẫu thuật, nhiễm khuẩn và bất kỳ sự giảm nhanh liều hít của fluticasone propionate.
Không khuyến cáo bệnh nhân dùng SERETIDE liều cao hơn liều được phê duyệt. Điều cần thiết là kiểm tra thường xuyên liều điều trị và giảm liều xuống liều thấp nhất mà vẫn duy trì kiểm soát bệnh một cách hiệu quả (xem Liều lượng và Cách dùng).
Điều trị
Không có điều trị đặc hiệu cho quá liều salmeterol và fluticasone propionate. Nếu quá liều xảy ra, bệnh nhân nên được điều trị hỗ trợ với sự theo dõi thích hợp nếu cần.

Chống chỉ định

Chống chỉ định SERETIDE cho bệnh nhân có tiền sử quá mẫn với bất cứ thành phần nào của thuốc (xem phần Tá dược).
Quá mẫn nặng với protein sữa.
Điều trị chính tình trạng hen hoặc đợt cấp của hen phế quản, hoặc COPD khi cần điều trị tích cực.

Sử dụng ở phụ nữ có thai và cho con bú

Không có dữ liệu về khả năng sinh sản ở người. Các nghiên cứu trên động vật cho thấy fluticasone propionate hoặc salmeterol xinafoate không có ảnh hưởng đến khả năng sinh sản ở giống đực và giống cái.
Dữ liệu ở phụ nữ có thai còn hạn chế. Chỉ nên cân nhắc dùng SERETIDE cho phụ nữ có thai nếu lợi ích cho người mẹ lớn hơn bất cứ nguy cơ nào có thể xảy ra cho thai.
Các kết quả từ nghiên cứu dịch tễ học hồi cứu đã không phát hiện ra tăng nguy cơ dị tật bẩm sinh nghiêm trọng (MCMs) sau phơi nhiễm với fluticasone propionate khi so sánh với các corticosteroids dạng hít khác, trong suốt 3 tháng đầu của thai kỳ (xem Dược lực học).
Nghiên cứu độc tính đối với khả năng sinh sản ở động vật, với đơn trị liệu hay trị liệu kết hợp, đều cho thấy ảnh hưởng đối với phôi thai có thể xảy ra ở mức độ phơi nhiễm toàn thân rất cao với glucocorticosteroid và chất chủ vận thụ thể giao cảm beta₂ mạnh. Kinh nghiệm lâm sàng rộng rãi với các thuốc thuộc nhóm này không cho thấy bất cứ bằng chứng nào về các tác dụng của thuốc có tương quan với các liều điều trị.
Nồng độ salmeterol và fluticasone propionate trong huyết tương sau khi hít liều điều trị rất thấp và do vậy nồng độ trong sữa người có khả năng cũng thấp tương ứng. Điều này được chứng minh trong những nghiên cứu trên động vật đang cho con bú, trong đó xác định được nồng độ thuốc trong sữa là thấp. Không có số liệu trong sữa người.
Chỉ nên cân nhắc sử dụng thuốc trong khi cho con bú nếu lợi ích mang lại cho người mẹ vượt trội bất kỳ nguy cơ nào có thể có cho đứa trẻ.

Tương tác

Nên tránh dùng cả chất chẹn beta chọn lọc và không chọn lọc ở bệnh nhân trừ khi có lý do bắt buộc.
Trong điều kiện bình thường, do chuyển hóa bước đầu mạnh và thanh thải toàn thân cao qua trung gian cytochrome P450 3A4 tại ruột và gan nên nồng độ fluticasone propionate huyết tương đạt được thấp sau khi hít. Do đó ít gặp các tương tác thuốc đáng kể trên lâm sàng qua trung gian fluticasone propionate.
Trong một nghiên cứu về tương tác thuốc ở những người khỏe mạnh cho thấy rằng ritonavir (chất ức chế mạnh cytochrome P450 3A4) có thể gây tăng cao nồng độ fluticasone propionate trong huyết tương, kết quả là gây giảm đáng kể nồng độ cortisol trong huyết thanh. Trong thời gian sử dụng thuốc sau khi thuốc được lưu hành, đã có báo cáo về tương tác thuốc đáng kể trên lâm sàng ở những bệnh nhân dùng fluticasone propionate hít theo đường mũi hoặc miệng và ritonavir dẫn đến tác động toàn thân của corticosteroid bao gồm hội chứng Cushing và ức chế thượng thận. Do đó nên tránh dùng đồng thời fluticasone propionate và ritonavir trừ khi lợi ích điều trị vượt trội nguy cơ tác dụng phụ toàn thân của corticosteroid.
Các nghiên cứu cho thấy rằng các chất ức chế cytochrome P450 3A4 khác làm tăng không đáng kể (erythromycin) và tăng ít (ketoconazole) mức phơi nhiễm toàn thân với fluticasone propionate mà không làm giảm đáng kể nồng độ cortisol trong huyết thanh. Tuy nhiên nên thận trọng khi sử dụng đồng thời các chất ức chế mạnh cytochrome P450 3A4 (như ketoconazole) do khả năng tăng phơi nhiễm toàn thân với fluticasone propionate.
Sử dụng đồng thời ketoconazole và SEREVENT (salmeterol) làm tăng đáng kể nồng độ salmeterol trong huyết tương (C_max tăng 1,4 lần và AUC tăng 15 lần) và điều này có thể gây kéo dài khoảng QTc (xem mục Cảnh báo và Dược động học).

Tác dụng ngoại ý

Các tác dụng không mong muốn liên quan tới các thành phần riêng rẽ, salmeterol xinafoate và fluticasone propionate, được liệt kê dưới đây. Không có thêm tác dụng không mong muốn được cho là do thuốc phối hợp khi so với hồ sơ tác dụng không mong muốn của các thành phần riêng rẽ.
Các tác dụng không mong muốn được liệt kê dưới đây theo hệ cơ quan và tần suất. Tần suất được định nghĩa như sau: rất phổ biến (≥1/10), phổ biến (≥1/100 đến <1/10), không phổ biến (≥1/1000 đến <1/100), hiếm (≥1/10.000 đến <1/1000) và rất hiếm (<1/10.000). Phần lớn tần suất được xác định từ dữ liệu gộp thử nghiệm lâm sàng từ 23 nghiên cứu hen và 7 nghiên cứu COPD. Không phải tất cả các biến cố đều được báo cáo trong các thử nghiệm lâm sàng. Với những biến cố này, tần suất được tính dựa trên dữ liệu tự phát.
Dữ liệu thử nghiệm lâm sàng
Nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trùng
Phổ biến: Nhiễm nấm Candida miệng và họng, viêm phổi (ở bệnh nhân mắc bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính - COPD).
Hiếm: Nấm Candida thực quản.
Rối loạn hệ miễn dịch
Phản ứng quá mẫn
Không phổ biến: Phản ứng quá mẫn trên da, khó thở.
Hiếm: Phản ứng phản vệ.
Rối loạn nội tiết
Các tác động toàn thân có thể bao gồm (xem Cảnh báo):
Không phổ biến: Đục thủy tinh thể
Hiếm: Tăng nhãn áp.
Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng
Không phổ biến: Tăng đường huyết.
Rối loạn tâm thần
Không phổ biến: Lo lắng, rối loạn giấc ngủ
Hiếm: Thay đổi hành vi, bao gồm tăng hoạt động và kích thích (chủ yếu ở trẻ em).
Rối loạn hệ thần kinh
Rất phổ biến: Đau đầu (xem Cảnh báo)
Không phổ biến: Run (xem Cảnh báo).
Rối loạn tim
Không phổ biến: Đánh trống ngực (xem Cảnh báo), nhịp tim nhanh, rung nhĩ
Hiếm: Loạn nhịp tim bao gồm nhịp nhanh trên thất và ngoại tâm thu.
Rối loạn hô hấp, lồng ngực và trung thất
Phổ biến: Khàn giọng/khản tiếng
Không phổ biến: Kích ứng họng.
Rối loạn da và mô dưới da
Không phổ biến: Vết thâm tím.
Rối loạn cơ xương và mô liên kết
Phổ biến: Chuột rút, đau khớp.
Dữ liệu sau khi lưu hành thuốc
Rối loạn hệ miễn dịch
Các phản ứng quá mẫn biểu hiện dưới dạng:
Hiếm: Phù mạch (chủ yếu phù mặt và miệng hầu) và co thắt phế quản.
Rối loạn nội tiết
Các tác động toàn thân có thể bao gồm (xem Cảnh báo):
Hiếm: Hội chứng Cushing, các dấu hiệu Cushing, ức chế thượng thận, chậm tăng trưởng ở trẻ em và thanh thiếu niên, giảm mật độ khoáng xương.
Rối loạn hô hấp, lồng ngực và trung thất
Hiếm: Co thắt phế quản nghịch lý (xem Cảnh báo).

Bảo quản

Bảo quản không quá 30^oC.
Bảo quản ở nơi khô ráo.
Nếu Accuhaler được bọc trong một lớp vỏ nhôm, chỉ nên vứt bỏ lớp vỏ nhôm sau khi mở ra để bắt đầu sử dụng Accuhaler.

Phân loại ATC

R03AK06 - salmeterol and fluticasone

Trình bày/Đóng gói

Bột hít phân liều: hộp 1 accuhaler 60 liều.