Nhà sản xuất

Roche

Thành phần

Bột đông khô Mỗi lọ: Trastuzumab 150mg hoặc 440mg.
Dung dịch tiêm Mỗi 5mL: Trastuzumab 600mg.

Mô tả

Herceptin IV: Bột đông khô Herceptin có màu từ trắng tới vàng nhạt. Dung dịch Herceptin đã pha chứa trastuzumab ở nồng độ 21 mg/mL.
Herceptin SC: Herceptin tiêm dưới da chứa hyaluronidase (eHuPH20) người tái tổ hợp, một enzym giúp tăng sự phân tán và hấp thu của thuốc tiêm kèm khi tiêm dưới da.

Dược lý

• Các đặc tính dược lực học
Cơ chế tác dụng
Trastuzumab là kháng thể đơn dòng tái tổ hợp DNA có nguồn gốc từ người, tác động chọn lọc lên thành phần ngoại bào của protein thụ thể 2 của yếu tố tăng trưởng biểu bì người (HER2). Kháng thể này là một IgG₁ có những phân vùng khung từ người và những phân vùng xác định tính bổ sung của kháng thể từ chuột chống p185 HER2 gắn với HER2.
Tiền gen sinh ung HER2 hoặc c-erbB2 mã hóa cho một protein giống thụ thể, xuyên màng tế bào, có trọng lượng phân tử là 185 kDa, và có liên quan về mặt cấu trúc với thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì. Sự bộc lộ quá mức của HER2 được ghi nhận trong 15%-20% trường hợp ung thư vú nguyên phát và 6,8%-42,6% ung thư dạ dày tiến triển. Hậu quả của việc khuếch đại gen HER2 là gia tăng bộc lộ protein HER2 trên bề mặt những tế bào khối u này, dẫn đến việc hoạt hóa thụ thể HER2.
Các nghiên cứu đã cho thấy những bệnh nhân có những khối u có sự khuếch đại hay bộc lộ quá mức HER2 có thời gian sống không bệnh ngắn hơn so với những bệnh nhân không có sự khuếch đại hay bộc lộ quá mức của HER2.
Trong những thử nghiệm in vitro và trên động vật, trastuzumab cho thấy khả năng ức chế sự tăng sinh các tế bào khối u người có bộc lộ quá mức HER2. Nghiên cứu in vitro cho thấy tác dụng gây độc tế bào qua trung gian tế bào phụ thuộc kháng thể (ADCC) của trastuzumab tác động ưu tiên trên những tế bào ung thư có bộc lộ quá mức HER2 so với những tế bào ung thư không có sự bộc lộ quá mức HER2.
Các nghiên cứu lâm sàng/ Hiệu quả
Ung thư vú di căn
Herceptin đơn trị đã được sử dụng trong các thử nghiệm lâm sàng cho những bệnh nhân bị ung thư vú di căn, có khối u có sự bộc lộ quá mức HER2 và đã thất bại với một hay nhiều phác đồ hóa trị khác cho bệnh di căn của họ.
Herceptin cũng đã được sử dụng trong những nghiên cứu lâm sàng kết hợp với paclitaxel hoặc với một anthracycline (doxorubicin hoặc epirubicin) cùng với cyclophosphamide (AC) để điều trị bước một cho những bệnh nhân bị ung thư vú di căn với khối u có sự bộc lộ quá mức HER2.
Những bệnh nhân được điều trị trước đó bằng hóa trị có kết hợp anthracycline được điều trị với paclitaxel (175 mg/m² truyền trong 3 giờ) có hoặc không có Herceptin. Bệnh nhân có thể được điều trị với Herceptin cho đến khi bệnh tiến triển.
Herceptin đơn trị, khi sử dụng để điều trị bước hai hoặc bước ba cho những phụ nữ bị ung thư vú di căn có sự bộc lộ quá mức HER2 cho tỉ lệ đáp ứng khối u toàn bộ là 15% và thời gian sống trung vị là 13 tháng.
Sử dụng Herceptin kết hợp với paclitaxel để điều trị bước một cho những bệnh nhân bị ung thư vú di căn có bộc lộ quá mức HER2 kéo dài đáng kể trung vị thời gian đến khi bệnh tiến triển so với bệnh nhân chỉ điều trị bằng paclitaxel. Sự gia tăng trung vị thời gian đến khi bệnh tiến triển ở những bệnh nhân được điều trị bằng Herceptin và paclitaxel là 3,9 tháng (6,9 tháng so với 3,0 tháng). Đáp ứng của khối u và tỷ lệ sống một năm cũng tăng khi điều trị Herceptin kết hợp với paclitaxel so với paclitaxel đơn trị.
Herceptin cũng được nghiên cứu trong một thử nghiệm ngẫu nhiên, có đối chứng, phối hợp với docetaxel, để điều trị bước một cho những phụ nữ bị ung thư vú di căn. Phối hợp Herceptin và docetaxel làm tăng đáng kể tỉ lệ đáp ứng (61% so với 34%) và kéo dài trung vị thời gian đến khi bệnh tiến triển (thêm khoảng 5,6 tháng) so với những bệnh nhân chỉ được điều trị với docetaxel. Thời gian sống trung vị cũng tăng đáng kể ở những bệnh nhân được điều trị phối hợp, so với những bệnh nhân chỉ điều trị với docetaxel (31,2 tháng so với 22,7 tháng).
Điều trị phối hợp Herceptin với anastrozole
Herceptin đã được nghiên cứu dùng phối hợp với anastrozole để điều trị bước một cho những bệnh nhân bị ung thư vú di căn có bộc lộ quá mức HER2 và dương tính với thụ thể hormone (ví dụ thụ thể estrogen [ER] và/hoặc thụ thể progesterone [PR]). Thời gian sống không có tiến triển bệnh kéo dài gấp đôi ở nhóm bệnh nhân được điều trị với Herceptin kết hợp anastrozole, so với nhóm chỉ dùng anastrozole (4,8 tháng so với 2,4 tháng). Đối với những thông số khác, tình trạng cải thiện cũng đã được ghi nhận ở nhóm được điều trị phối hợp như: đáp ứng toàn bộ (16,5% so với 6,7%), tỷ lệ đạt hiệu quả trên lâm sàng (42,7% so với 27,9%), thời gian cho đến khi bệnh tiến triển (4,8 tháng so với 2,4 tháng). Không có sự khác biệt nào được ghi nhận giữa hai nhóm về thời gian đáp ứng và khoảng thời gian có đáp ứng. Trung vị thời gian sống toàn bộ đã được kéo dài đến 4,6 tháng ở những bệnh nhân trong nhóm được điều trị phối hợp. Sự khác biệt này không có ý nghĩa về mặt thống kê, tuy nhiên, hơn một nửa số bệnh nhân trong nhóm dùng anastrozole đơn trị đã chuyển sang dùng phác đồ điều trị có sử dụng Herceptin sau khi bệnh tiến triển. 52% số bệnh nhân dùng Herceptin kết hợp với anastrozole đã sống được ít nhất 2 năm trong khi tỷ lệ này ở nhóm bệnh nhân chỉ dùng anastrozole là 45%.
Ung thư vú giai đoạn sớm
Trong điều trị bổ trợ, Herceptin được nghiên cứu trong 4 thử nghiệm pha 3 lớn, đa trung tâm, ngẫu nhiên:
• Thử nghiệm BO16348 nhằm so sánh việc điều trị Herceptin mỗi ba tuần trong một năm và hai năm với nhóm chứng trên bệnh nhân ung thư vú giai đoạn sớm có HER2 dương tính sau phẫu thuật, đã dùng hóa trị và xạ trị (nếu có). Hơn thế nữa, sự so sánh giữa việc điều trị Herceptin 2 năm và 1 năm đã được thực hiện. Bệnh nhân được dùng liều tải khởi đầu là 8 mg/kg, sau đó là 6 mg/kg mỗi ba tuần trong một hoặc hai năm.
• Thử nghiệm NCCTG N9831 và NSAPG B31 được phân tích chung nhằm chứng minh lợi ích của kết hợp điều trị Herceptin IV với paclitaxel sau hóa trị AC, thêm nữa thử nghiệm NCCTG N9831 chứng tỏ hiệu quả khi thêm Herceptin vào hoá trị AC-paclitaxel trên bệnh nhân ung thư vú giai đoạn sớm có HER2 dương tính sau phẫu thuật.
• Thử nghiệm BCIRG 006 nhằm chứng minh lợi ích của kết hợp trị liệu Herceptin IV với docetaxel sau hóa trị AC hoặc kết hợp với docetaxel và carboplatin trên bệnh nhân ung thư vú giai đoạn sớm có HER2 dương tính sau phẫu thuật.
Ung thư vú giai đoạn sớm ở thử nghiệm BO16348 được giới hạn trên các trường hợp có thể phẫu thuật, mới mắc, ung thư vú loại biểu mô xâm lấn, đường kính khối u nhỏ nhất 1 cm với hạch nách dương tính hoặc âm tính.
Hiệu quả từ thử nghiệm BO16348 được tóm tắt trong bảng 1 sau:
- xem Bảng 1.

Kết quả về hiệu quả điều trị từ phân tích hiệu quả điều trị gian kỳ đã vượt qua ranh giới đã định sẵn về mặt thống kê trong đề cương nghiên cứu trong việc so sánh việc sử dụng Herceptin 1 năm so với quan sát. Sau khoảng thời gian theo dõi có trung vị là 12 tháng, tỷ suất nguy cơ (HR) về sự sống còn không bệnh là 0,54 (95% CI 0,44-0,67) dịch chuyển rõ rệt theo hướng có lợi, với tỷ lệ sống không bệnh trong vòng hai năm tăng 7,6% (85,8% so với 78,2%) trong nhóm điều trị bằng Herceptin.
Phân tích cuối cùng được thực hiện sau khi theo dõi khoảng thời gian có trung vị 8 năm đã cho thấy điều trị với Herceptin 1 năm liên quan với sự giảm nguy cơ 24% so với chỉ quan sát (HR=0,76, 95% CI 0,67-0,86). Điều này đã được quy ra thành lợi ích tuyệt đối về sự sống còn không bệnh trong 8 năm là 6,4% ủng hộ việc sử dụng Herceptin trong 1 năm.
Trong phân tích cuối cùng này, việc kéo dài thời gian điều trị Herceptin lên 2 năm không đem lại thêm lợi ích so với điều trị 1 năm [DFS HR trong dân số có ý định điều trị (ITT) của 2 năm so với 1 năm là 0,99 (95% CI: 0,87, 1,13), p=0,9 và OS HR=0,98 (0,83, 1,15); p=0,78]. Tỷ lệ rối loạn chức năng tim không triệu chứng tăng lên trong nhánh điều trị 2 năm so với nhánh điều trị 1 năm (8,1% so với 4,6%). Nhiều bệnh nhân gặp phải ít nhất một biến cố bất lợi mức độ 3 hay 4 trong nhánh 2 năm (20,4%) hơn so với nhánh 1 năm (16,3%).
Trong phân tích chung của nghiên cứu NCCTG N9831 và NSABP B-31, được giới hạn cho phụ nữ bị ung thư vú giai đoạn sớm thể hoạt động có nguy cơ cao, được định nghĩa như là HER2 dương tính và hạch nách dương tính hay HER2 dương tính và hạch nách âm tính nhưng có nguy cơ cao (khối u kích thước > 1 cm và ER âm tính hoặc khối u kích thước > 2 cm, bất kể tình trạng nội tiết tố). Herceptin được sử dụng kết hợp với paclitaxel, sau hóa trị AC. Paclitaxel được sử dụng như sau:
• Truyền tĩnh mạch tiếp nối liều paclitaxel 80 mg/m², cho mỗi tuần trong 12 tuần.
Hoặc
• Truyền tĩnh mạch tiếp nối liều paclitaxel 175 mg/m², cho mỗi 3 tuần trong 4 chu kỳ (ngày 1 của mỗi chu kỳ).
- xem Bảng 2.

Đối với kết quả nghiên cứu chính, DFS, việc bổ sung Herceptin vào hóa trị liệu chứa paclitaxel, kết quả là giảm 52% nguy cơ tái phát bệnh (tỷ lệ nguy cơ: 0,48 [95% CI: 0,39, 0,59]; p < 0,0001). Tỷ lệ nguy cơ dịch chuyển rõ rệt theo hướng có lợi, với tỷ lệ sống không bệnh trong 3 năm tăng 11,8% (87,2% so với 75,4%) trong nhóm điều trị AC → PH (Herceptin).
Với kết quả nghiên cứu thứ hai là thời gian sống thêm toàn bộ, đã có cải thiện đáng kể về mặt thống kê với thời gian sống thêm toàn bộ cho các bệnh nhân điều trị với trastuzumab trong phân tích về hiệu quả chung của hai nghiên cứu NSABP B-31 và NCCTG N9831. Việc bổ sung trastuzumab cho AC → P giảm nguy cơ tử vong 33%. Đối với phân tích gộp số lượng bệnh nhân của hai nghiên cứu, 154 bệnh nhân ngẫu nhiên đã chết; trong đó 92 bệnh nhân (5,5%) trong nhóm AC → P so với 62 bệnh nhân (3,7%) trong nhóm AC → PH. Tại thời điểm phân tích tạm thời, thời gian sống thêm trung bình là 1,8 năm đối với nhóm AC → P và 2 năm đối với nhóm AC → PH.
Phân tích cuối cùng trước kế hoạch về thời gian sống toàn bộ từ phân tích gộp của các nghiên cứu NSABP B-31 và NCCTG N9831 được thực hiện khi 707 trường hợp tử vong đã xảy ra (theo dõi trung bình 8,3 năm trong nhóm AC → PH). Điều trị với AC → PH dẫn đến một sự cải thiện đáng kể có ý nghĩa thống kê về thời gian sống toàn bộ so với điều trị với AC → P (HR được phân tầng = 0,64; 95% CI [0,55; 0,74]; log-rank giá trị p < 0,0001). Tại thời điểm 8 năm, tỷ lệ sống sót được ước tính là 86,9% ở nhóm AC → PH và 79,4% ở nhóm AC → P, một lợi ích tuyệt đối là 7,4% (95% CI 4,9%, 10,0%).
Các kết quả thời gian sống toàn bộ từ các phân tích chung của nghiên cứu NSABP B-31 và NCCTG N9831 được tóm tắt trong bảng 3.
- xem Bảng 3.

Trong nghiên cứu BCIRG006, được giới hạn cho ung thư vú giai đoạn sớm HER2 dương tính và hạch nách dương tính hoặc bệnh nhân có hạch nách âm tính nhưng nguy cơ cao, được định nghĩa như là hạch nách âm tính (pN0) nhưng có thêm ít nhất 1 trong những yếu tố sau: khối u kích thước lớn hơn 2 cm, thụ thể estrogen và progesterone âm tính, mô học và/hoặc nhân độ 2-3, hoặc tuổi < 35. Herceptin được sử dụng một trong hai cách sau, hoặc kết hợp với docetaxel, sau hóa trị AC (AC-DH) hoặc kết hợp với docetaxel và carboplatin (DcarbH).
Docetaxel được sử dụng như sau:
• Truyền tĩnh mạch docetaxel liều 100 mg/m² trong hơn 1 giờ, cho mỗi 3 tuần trong 4 chu kỳ (ngày 2 của chu kỳ docetaxel đầu tiên, sau đó ngày 1 của mỗi chu kỳ tiếp theo).
Hoặc
• Truyền tĩnh mạch docetaxel liều 75 mg/m² trong hơn 1 giờ, cho mỗi 3 tuần trong 6 chu kỳ (ngày 2 của chu kỳ 1, sau đó ngày 1 của mỗi chu kỳ).
Tiếp theo:
• Carboplatin tại liều mục tiêu AUC=6 mg/mL/phút được truyền tĩnh mạch trong 30-60 phút lặp lại mỗi 3 tuần với tổng số sáu chu kỳ.
Các kết quả từ BCIRG 006 được tóm tắt trong bảng 4 & bảng 5.
- xem Bảng 4 & Bảng 5.

Trong BCIRG 006 mục đích nghiên cứu chính, DFS, tỷ lệ nguy cơ dịch chuyển rõ rệt theo hướng có lợi, với tỷ lệ sống không bệnh trong 3 năm tăng 5,8% (86,7% so với 80,9%) trong nhóm AC → DH (Herceptin) và tăng 4,6% (85,5% so với 80,9%) trong nhóm DCarbH (Herceptin) so với AC → D.
Với kết quả của mục tiêu nghiên cứu thứ hai là thời gian sống thêm toàn bộ, điều trị với AC → DH giảm nguy cơ tử vong 42% khi so sánh với AC → D (tỷ số nguy cơ 0,58 [95% CI: 0,40, 0,83] p=0,00024, test log-rank) và nguy cơ tử vong đã giảm 34% cho các bệnh nhân được điều trị bằng DCarbH so với bệnh nhân điều trị với AC → D (tỷ số nguy cơ 0,66 [95% CI: 0,47, 0,93], p=0,0182). Trong nghiên cứu BCIRG 006 tại các phân tích tạm thời với kết quả của mục tiêu thứ hai, 185 bệnh nhân ngẫu nhiên đã chết: trong đó 80 bệnh nhân (7,5%) trong nhóm AC → D, 49 bệnh nhân (4,6%) trong nhóm AC → DH, và 56 bệnh nhân (5,2%) trong nhóm DCarbH. Thời gian sống thêm trung bình là 2,9 năm với nhóm AC → D và 3,0 năm với cả hai nhóm AC → DH và DCarbH.
Trong thiết lập điều trị bổ trợ trước và sau phẫu thuật, Herceptin được đánh giá trong hai thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3.
• Thử nghiệm MO16432 đánh giá tổng cộng 10 chu kỳ hóa trị bổ trợ trước phẫu thuật (một anthracyclin và một taxan) kết hợp với Herceptin hỗ trợ trước và sau phẫu thuật (AP + H tiếp theo là P + H hoặc tiếp theo là CMF + H) hoặc đơn hóa trị bổ trợ trước phẫu thuật, tiếp theo là Herceptin bổ trợ sau phẫu thuật cho thời gian điều trị tổng cộng 1 năm, trên bệnh nhân ung thư vú mới được chẩn đoán tiến triển tại chỗ (giai đoạn III) dương tính với HER2 hoặc bệnh nhân ung thư vú có viêm dương tính với HER2.
• Thử nghiệm BO22227 được tiến hành để chứng minh hiệu quả tương đương của Herceptin SC so với Herceptin IV dựa trên các tiêu chí chính về hiệu quả và đồng tiêu chí chính PK (nồng độ C_trough của trastuzumab tại thời điểm trước khi dùng liều của chu kỳ 8, và tỷ lệ pCR tại thời điểm phẫu thuật, tương ứng). Bệnh nhân bị ung thư vú HER2-dương tính, có thể phẫu thuật hoặc tiến triển tại chỗ (LABC) hoặc bao gồm cả ung thư vú có viêm nhận được tám chu kỳ của một trong hai đường dùng Herceptin IV hoặc SC đồng thời với hóa trị liệu (docetaxel tiếp theo là FEC), tiếp theo cho bệnh nhân được phẫu thuật và tiếp tục điều trị ngẫu nhiên với Herceptin SC hoặc IV như ban đầu cho đủ 10 chu kỳ cho tổng cộng một năm điều trị.
Các kết quả hiệu quả từ MO16432 được tóm tắt trong bảng dưới đây. Thời gian theo dõi trung bình ở nhóm Herceptin là 3,8 năm.
- xem Bảng 6.

Đối với mục tiêu nghiên cứu chính, EFS, việc bổ sung Herceptin vào hóa trị liệu bổ trợ trước phẫu thuật tiếp theo là bổ trợ sau phẫu thuật với Herceptin cho tổng thời gian 52 tuần giảm 35% nguy cơ bệnh tái phát/tiến triển. Tỷ số nguy cơ dịch chuyển rõ rệt theo hướng có lợi với tỷ lệ sống không bệnh trong 3 năm ước tính tăng 13 (65% so với 52%) trong nhóm dùng Herceptin.
Trong nghiên cứu BO22227 mục tiêu chính là phân tích hiệu quả, đáp ứng bệnh lý toàn bộ pCR, được xác định là không thấy sự xâm lấn của các tế bào ung thư trong vú, kết quả là tỷ lệ 40,7% (95% CI: 34,7, 46,9) ở nhóm Herceptin IV và 45,4% (95% CI: 39,2 %, 51,7%) ở nhóm Herceptin SC, chênh lệch 4,7% nghiêng về nhóm Herceptin SC. Giới hạn dưới của độ tin cậy một phía 97,5% cho sự khác biệt trong tỷ lệ pCR là -4,0 trong khi tỷ lệ không thua kém được xác định trước là -12,5%, cho thấy sự không thua kém của đường dùng SC về các đồng tiêu chí chính so với đường dùng IV. Đối với sự tương đồng về PK xem phần Đặc tính dược động học.
- xem Bảng 7.

Phân tích dựa trên sự theo dõi lâu dài trung bình trên 40 tháng hỗ trợ kết luận về hiệu quả không thua kém của Herceptin SC so với Herceptin IV, thấy ở kết quả tương đương của cả hai chỉ số EFS và OS (các tỷ lệ EFS 3 năm là 73% ở nhóm Herceptin IV và 76% ở nhóm Herceptin SC và các tỉ lệ OS 3 năm là 90% ở nhóm Herceptin IV và 92% ở nhóm Herceptin SC).
Để thấy sự không thua kém về đồng tiêu chí chính PK, nồng độ C_trough ở trạng thái ổn định của trastuzumab vào cuối liệu trình điều trị 7, hãy tham khảo phần Đặc tính dược động học.
Phân tích cuối cùng ở trung vị thời gian theo dõi hơn 70 tháng cho thấy EFS và OS tương tự giữa những bệnh nhân dùng Herceptin IV và Herceptin SC. Tỷ lệ EFS 6 năm là 65% ở cả hai nhóm (đối tượng ITT: HR=0,98 [95% CI: 0,74, 1,29]) và tỷ lệ OS, 84% ở cả hai nhóm (đối tượng ITT: HR=0,94 [95% CI: 0,61, 1,45]).
Ung thư dạ dày tiến triển
Các kết quả về hiệu quả từ thử nghiệm ToGA (BO18255) được tóm tắt trong bảng 8. Những bệnh nhân được tham gia vào thử nghiệm này là những bệnh nhân chưa được điều trị trước đó với ung thư dạ dày hoặc ung thư miệng nối dạ dày thực quản tiến triển tại chỗ hoặc tái phát và/hoặc di căn có HER2 dương tính, không thể chữa khỏi bệnh. Kết cuộc chính là thời gian sống toàn bộ được định nghĩa là thời gian kể từ ngày phân phối ngẫu nhiên cho tới ngày tử vong vì bất cứ nguyên nhân gì. Ở thời điểm phân tích, tổng số 349 bệnh nhân được phân phối ngẫu nhiên đã chết: 182 bệnh nhân (62,8%) trong nhóm chứng và 167 bệnh nhân (56,8%) trong nhóm điều trị (4). Đa số tử vong đều do các biến cố liên quan tới ung thư tiềm ẩn.
Thời gian sống toàn bộ được cải thiện một cách có ý nghĩa ở nhóm điều trị bằng Herceptin + capecitabine/5-FU và cisplatin so với nhóm điều trị bằng capecitabine/5-FU và cisplatin (p=0,0046, theo kiểm định Log-Rank). Thời gian sống trung vị là 11,1 tháng ở nhóm capecitabine/5-FU và cisplatin so với 13,8 tháng ở nhóm Herceptin + capecitabine/5-FU và cisplatin. Nguy cơ tử vong giảm 26% (Tỷ số rủi ro [HR] 0,74 95% CI [0,60-0,91]) ở nhóm bệnh nhân dùng Herceptin so với nhóm bệnh nhân dùng capecitabine/5-FU (4).
Các phân tích phân nhóm post-hoc đã chỉ ra rằng các khối u đích có mức protein HER2 cao hơn (IHC 2+/FISH+ và IHC 3+/không tính đến trạng thái của FISH) có hiệu quả điều trị tốt hơn. Trung vị thời gian sống toàn bộ trong nhóm có HER2 cao là 11,8 tháng và 16 tháng, HR 0,65 (95% CI 0,51-0,83) trung vị thời gian sống bệnh không tiến triển là 5,5 tháng và 7,6 tháng, HR 0,64 (95% CI 0,51-0,79) tương ứng với nhóm điều trị bằng capecitabine/5FU + cisplatin và nhóm điều trị bằng Herceptin + capecitabine/5FU và cisplatin.
Trong một so sánh về mặt phương pháp, sự tương hợp cao (> 95%) giữa kỹ thuật SISH và FISH trong việc tầm soát sự khuếch đại HER2 ở bệnh nhân ung thư dạ dày đã được ghi nhận.
- xem Bảng 8.

Tính gây miễn dịch
Kháng thể chống trastuzumab ở người được phát hiện ở một bệnh nhân trong số 903 bệnh nhân và người này không có các biểu hiện dị ứng.
Trong nghiên cứu tân bổ trợ-bổ trợ ung thư vú giai đoạn sớm (BO22227), trung vị thời gian theo dõi hơn 70 tháng, 10,1% (30/296) bệnh nhân điều trị với Herceptin IV và 15,9% (47/295) bệnh nhân điều trị với Herceptin SC vial xuất hiện kháng thể kháng trastuzumab. Các kháng thể trung hòa kháng trastuzumab được phát hiện trong các mẫu sau mẫu nghiên cứu ở 2 trong số 30 bệnh nhân ở nhóm Herceptin IV và 43 trong số 47 bệnh nhân trong nhóm Herceptin SC.
Sự liên quan lâm sàng của các kháng thể này chưa được biết. Sự hiện diện của kháng thể kháng trastuzumab không có ảnh hưởng đến dược động học, hiệu quả [xác định bởi đáp ứng hoàn toàn về mặt bệnh học (pCR) và tỷ lệ sống còn không có biến cố (EFS)] và sự an toàn [xác định bởi sự xuất hiện các phản ứng liên quan đến dùng thuốc (ARRs)] của Herceptin IV và Herceptin SC.
• Các đặc tính dược động học
Herceptin IV
Dược động học của trastuzumab đã được nghiên cứu trên những bệnh nhân bị ung thư vú có di căn, ung thư vú giai đoạn sớm và từ dữ liệu phân tích dược động học trên những bệnh nhân ung thư dạ dày giai đoạn tiến triển. Trong các nghiên cứu ở Pha I, truyền tĩnh mạch nhanh 10, 50, 100, 250 và 500 mg trastuzumab mỗi tuần một lần trên những bệnh nhân này cho thấy tính chất dược động học phụ thuộc vào liều. Thời gian bán thải trung bình tăng và độ thanh thải giảm khi tăng liều.
Ung thư vú
Truyền tĩnh mạch nhanh trastuzumab với các liều 10, 50, 100, 250 và 500 mg mỗi tuần cho thấy dược động học của trastuzumab không tuyến tính khi độ thanh thải tỉ lệ nghịch với liều dùng. Thời gian ngắn truyền tĩnh mạch 10, 50, 100, 250 và 500 mg trastuzumab một lần mỗi tuần ở bệnh nhân đã chứng minh.
Dược động học ở trạng thái ổn định
Phương pháp dược động học trên dân số sử dụng số liệu từ các nghiên cứu Pha I, Pha II, và nghiên cứu then chốt Pha III, được áp dụng để đánh giá dược động học ở trạng thái ổn định ở những bệnh nhân ung thư vú di căn dùng trastuzumab với liều tải 4 mg/kg, sau đó dùng liều duy trì hàng tuần là 2 mg/kg (/ Phân tích dược động học sử dụng số liệu từ bệnh nhân của các nghiên cứu Pha I, Pha II của các bệnh nhân MBC sử dụng trastuzumab với liệu trình 3 tuần (BO15935, WO16229) hoặc liệu trình hàng tuần (M77004), một nghiên cứu trong ung thư phổi không tế bào nhỏ (BO15889) sử dụng liệu trình hàng tuần và nghiên cứu pha I-II trong MBC với liều tải chuyên biệt (MO16982) cho thấy). Theo phương pháp này, độ thanh thải điển hình của trastuzumab là 0,225 L/ngày (/ 0,24 L/ngày cho một người trọng lượng 68 kg) và thể tích phân bố thuốc điển hình là 2,95 L (/ ở trung tâm (V_c) và ngoại vi (V_p) là 3,02 L và 2,68 L) với thời gian bán thải cuối cùng tương ứng là 28,5 ngày (khoảng tin cậy 95%: 25,5-32,8 ngày) (/ thời gian bán thải qua số bệnh nhân của 3 nghiên cứu là trong khoảng 28-38 ngày, qua đó trạng thái dược động học ổn định có thể đạt được trong vòng 27 tuần (190 ngày hoặc khoảng 5 lần thời gian bán hủy)). Vùng dưới đường cong biểu thị nồng độ thuốc theo thời gian AUC hàng tuần ở trạng thái ổn định là 578 mg·ngày/L, nồng độ đỉnh là 110 mg/L và nồng độ đáy là 66 mg/L có thể đạt được trong vòng 143 ngày hoặc khoảng 20 tuần. Sau khi ngừng điều trị Herceptin, người ta cũng dự tính phải mất một khoảng thời gian tương tự để thải hết trastuzumab.
Mô phỏng dựa trên mô hình dân số dược động học dự đoán giá trị C_max trung bình sau liều tải ban đầu của 8 mg/kg (liệu trình 3 tuần) hoặc 4 mg/kg (liệu trình hàng tuần) là 176 hoặc 88,5 µg/mL, tương ứng. Ở trạng thái ổn định, dự đoán giá trị C_max ở trạng thái ổn định là 184 hoặc 113 µg/mL tương ứng. Dự đoán ở trạng thái ổn định nồng độ C_min là 52,9 hoặc 69,6 µg/mL, tương ứng cho liệu trình ba tuần và liệu trình hàng tuần. Giá trị diện tích dưới đường cong (AUC) trong khoảng thời gian ba tuần ở trạng thái ổn định được dự đoán là 1.822 hoặc 1.912 µg·ngày/mL, tương ứng cho liệu trình ba tuần và liệu trình hàng tuần.
Đánh giá trên những bệnh nhân ung thư vú giai đoạn sớm được điều trị Herceptin với liều tải khởi đầu là 8 mg/kg, sau đó là liều duy trì 6 mg/kg mỗi ba tuần cho thấy nồng độ thấp nhất đạt được ở trạng thái ổn định là 63 mg/L, tại vòng điều trị 13 (/ mỗi ba tuần trong vòng 1 năm cho thấy nồng độ cao nhất là 225 μg/mL và nồng độ thấp nhất là 68,9 μg/mL đạt được vào ngày thứ 21 tại vòng điều trị 18, vòng điều trị cuối cùng trong liệu trình 1 năm). Nồng độ này tương đương với nồng độ ghi nhận trước đây trên những bệnh nhân bị ung thư vú di căn.
Ung thư dạ dày tiến triển
Dược động học ở trạng thái ổn định
Truyền tĩnh mạch trastuzumab trong thời gian ngắn 8 mg/kg tiếp theo bằng 6 mg/kg mỗi 3 tuần ở bệnh nhân ung thư dạ dày giai đoạn tiến xa cho thấy sự thải trừ thuốc phụ thuộc nồng độ gồm sự nổi bật lần lượt của con đường tuyến tính và không tuyến tính khi nồng độ huyết thanh cao (> 75 μg/mL) và thấp (< 25 μg/mL). Phương pháp dược động học trên dân số sử dụng dữ liệu từ nghiên cứu BO18255 pha III, được áp dụng để đánh giá dược động học ở trạng thái ổn định ở những bệnh nhân ung thư dạ dày tiến triển dùng trastuzumab mỗi 3 tuần với liều tải là 8 mg/kg, sau đó liều duy trì mỗi 3 tuần là 6 mg/kg. Trong đánh giá này, độ thanh thải toàn bộ chủ yếu là sự thanh thải tuyến tính, và thời gian bán hủy ở bệnh nhân ung thư dạ dày giai đoạn tiến triển là khoảng 26 ngày. Trung vị giá trị AUC ở trạng thái ổn định được dự đoán (trong khoảng thời gian 3 tuần ở trạng thái ổn định) là 1.213 mg.ngày/L, giá trị C_max trung vị ở trạng thái ổn định là 128 mg/L và các giá trị C_min trung vị ở trạng thái ổn định là 27,6 mg/L. Không có dữ liệu về sự lưu hành của phần ngoại bào của thụ thể HER2 (phần rời ra của kháng nguyên) trong huyết thanh của bệnh nhân ung thư dạ dày.
Việc dùng các thuốc hóa trị phối hợp (hoặc anthracycline/cyclophosphamide hoặc paclitaxel hoặc docetaxel) không ảnh hưởng đến dược động học của trastuzumab.
Việc dùng anastrozole phối hợp cũng không ảnh hưởng đến dược động học của trastuzumab.
Herceptin SC
Dược động học của trastuzumab ở liều cố định 600 mg Herceptin SC vial được tiêm mỗi 3 tuần 1 lần được so sánh với liều Herceptin IV với liều dựa trên trọng lượng cơ thể, liều tải 8 mg/kg trọng lượng, liều duy trì 6 mg/kg dùng mỗi 3 tuần 1 lần trong nghiên cứu pha 3 BO22227. Các kết quả dược động học cho đồng tiêu chí chính PK, nồng độ đáy C_trough của trastuzumab ở liều trước chu kỳ 8, cho thấy nồng độ trastuzumab ở nhóm Herceptin SC với liều định lượng 600 mg mỗi 3 tuần 1 lần không thấp hơn nhóm Herceptin IV với liều dựa trên cân nặng dùng mỗi 3 tuần 1 lần. Phân tích nồng độ đáy C_trough của trastuzumab ở chu kỳ 1 xác nhận rằng không cần liều tải khi sử dụng liều cố định Herceptin SC 600 mg, trái ngược với khi sử dụng liều Herceptin IV dựa trên trọng lượng cơ thể.
Nồng độ trastuzumab trung bình trong giai đoạn điều trị tân bổ trợ, ở thời điểm trước liều của chu kỳ 8, cao hơn ở nhóm Herceptin SC so với nhóm Herceptin IV, với nồng độ trung bình là 78,7 μg/mL (độ lệch chuẩn: 43,9 μg/mL) so với 57,8 μg/mL (độ lệch tiêu chuẩn: 30,3 μg/mL). Trong giai đoạn điều trị bổ trợ, tại thời điểm trước chu kỳ 13, nồng độ đáy trung bình của trastuzumab là 90,4 μg/mL (độ lệch tiêu chuẩn: 41,9 μg/mL) và 62,1 μg/mL (độ lệch tiêu chuẩn: 37,1 μg/mL) tương ứng ở nhóm Herceptin SC và Herceptin IV của nghiên cứu. Trong khi nồng độ ở trạng thái ổn định ở nhóm Herceptin IV hoặc Herceptin SC đạt được ở chu kỳ 8, nồng độ đáy của trastuzumab ở nhóm Herceptin SC có khuynh hướng tăng nhẹ ở chu kỳ 13. Nồng độ đáy trung bình của trastuzumab ở liều trước chu kỳ trước 18 là 90,7 μg/mL, tương tự như chu kỳ 13, cho thấy không có tăng lên sau chu kỳ 13.
T_max trung vị ở nhóm Herceptin SC chu kỳ 7 là khoảng 3 ngày, với độ biến thiên cao (khoảng 1-14 ngày). C_max trung bình, như mong đợi, thấp hơn ở nhóm Herceptin SC (149 μg/mL) so với nhóm Herceptin IV, giá trị khi kết thúc truyền thuốc t: 221 μg/mL.
Giá trị AUC_{0-21 ngày} trung bình sau chu kỳ 7 cao hơn khoảng 10% ở nhóm Herceptin SC so với nhóm Herceptin IV, với giá trị AUC trung bình tương ứng là 2268 μg/mL·ngày và 2056 μg/mL·ngày. Với Herceptin IV và Herceptin SC, trọng lượng cơ thể có ảnh hưởng đến nồng độ đáy của trastuzumab trước và giá trị AUC_{0-21 ngày}. Ở bệnh nhân có trọng lượng cơ thể (BW) dưới 51 kg (phân vị 10^th), giá trị AUC ở trạng thái ổn định trung bình của trastuzumab sau chu kỳ 7 cao hơn khoảng 80% sau khi điều trị bằng Herceptin SC so với sau khi điều trị bằng Herceptin IV, trong khi ở nhóm có trọng lượng cơ thể lớn nhất trên 90 kg (phân vị 90^th) thì giá trị AUC ở trạng thái ổn định trung bình thấp hơn 20% sau khi điều trị bằng Herceptin SC so với sau khi điều trị bằng Herceptin IV. Tổng kết lại, trên các phân nhóm trọng lượng cơ thể, bệnh nhân điều trị bằng Herceptin SC có nồng độ trastuzumab trước liều và giá trị AUC_{0-21 ngày} tương đương hoặc cao hơn so với bệnh nhân điều trị bằng Herceptin IV. Nhiều phân tích hồi quy cho thấy không có sự tương quan giữa dược động học của trastuzumab với hiệu quả (pCR) hoặc tính an toàn (AE), và không cần điều chỉnh liều theo cân nặng.
Một mô hình dược động học quần thể với sự thải trừ tuyến tính và phi tuyến tính song song từ khoang trung tâm đã được xây dựng bằng cách sử dụng dữ liệu dược động học trastuzumab trong nghiên cứu pha 3 BO22227 của Herceptin SC so với Herceptin IV, để mô tả các nồng độ dược động học sau khi điều trị bằng Herceptin IV hoặc Herceptin SC trên các bệnh nhân ung thư vú giai đoạn sớm. Sinh khả dụng của trastuzumab ở nhóm Herceptin SC ước tính là 77,1%, và tỷ lệ hấp thu ước tính là 0,4 ngày^-1. Độ thanh thải tuyến tính là 0,111 L/ngày và thể tích khoang trung tâm (V_c) là 29,1 L. Các thông số thải trừ phi tuyến tính Michaelis-Menten lần lượt là 11,9 mg/ngày và 33,9 mg/L tương ứng đối với V_max và Km. Giá trị dược động học quần thể dự đoán (với phân vị 5^th-95^th) ở nhóm Herceptin SC 600mg dùng 3 tuần 1 lần ở bệnh nhân ung thư vú giai đoạn sớm được trình bày trong bảng 9 dưới đây.
- xem Bảng 9

Rửa trôi trastuzumab
Thời gian rửa trôi trastuzumab được đánh giá nhờ sử dụng mô hình dược động học quần thể cho cả 2 cách dùng IV và SC. Kết quả của sự mô phỏng này cho thấy vào thời điểm 7 tháng kể từ lần dùng liều cuối cùng, ít nhất 95% số bệnh nhân đạt được nồng độ trastuzumab trong huyết thanh < 1 μg/mL (khoảng 3% số bệnh nhân đạt được C_min,ss dự đoán hoặc khoảng 97% rửa trôi).
Dược động học ở những đối tượng đặc biệt
Các nghiên cứu dược động học chi tiết ở người cao tuổi và những người suy gan hoặc suy thận chưa được tiến hành.
Suy giảm chức năng thận
Nghiên cứu dược động học chi tiết trên bệnh nhân suy thận chưa được tiến hành. Phân tích dược động học quần thể cho thấy suy giảm chức năng thận không ảnh hưởng tới phân bố trastuzumab.
Người cao tuổi
Tuổi tác không có ảnh hưởng đến đặc tính dược động của trastuzumab (xem phần Liều lượng và Cách dùng).

An toàn tiền lâm sàng

Trastuzumab được dung nạp tốt ở thỏ (loài không liên kết) và khỉ cynomolgus (loài liên kết) tương ứng trong các nghiên cứu độc tính đơn liều và liều lặp lại.
Khả năng gây ung thư
Không có nghiên cứu về khả năng gây ung thư được thiết lập để xác định khả năng gây ung thư của Herceptin.
Suy giảm khả năng sinh sản
Nghiên cứu về ảnh hưởng của thuốc đến khả năng sinh sản được tiến hành ở khỉ đuôi dài với liều gấp 25 lần so với liều duy trì 2 mg/kg Herceptin IV mỗi tuần ở người và không ghi nhận bằng chứng về sự suy giảm khả năng sinh sản.
Độc tính trên sinh sản
Các nghiên cứu về tính sinh sản được tiến hành trên khỉ cynomolgus tại liều gấp 25 lần liều duy trì hàng tuần ở người là Herceptin IV 2 mg/kg và cho thấy không có bằng chứng nào về sự có hại cho thai. Tuy nhiên, khi đánh giá nguy cơ về độc tính sinh sản ở người, nên cân nhắc ý nghĩa của thụ thể HER2 ở loài gặm nhấm trên sự phát triển phôi bình thường và sự chết phôi ở chuột bị đột biến thiếu thụ thể này. Đã ghi nhận trastuzumab truyền qua nhau thai trong giai đoạn phát triển thai sớm (ngày thụ thai thứ 20-50) và giai đoạn muộn (ngày thụ thai 120-150).
Các độc tính khác
Bà mẹ cho con bú
Một nghiên cứu được tiến hành ở khỉ cynomolgus đang cho con bú tại liều gấp 25 lần liều duy trì hàng tuần ở người là Herceptin IV 2 mg/kg cho thấy trastuzumab được tiết qua sữa mẹ. Sự hiện diện của trastuzumab trong huyết thanh khỉ con không gây bất cứ tác dụng bất lợi nào lên sự tăng trưởng và phát triển từ lúc sinh cho đến 1 tháng tuổi.

Chỉ định/Công dụng

Herceptin IV/SC
Ung thư vú
Ung thư vú di căn (MBC)
Herceptin được chỉ định để điều trị bệnh nhân ung thư vú di căn có khối u bộc lộ quá mức HER2:
a) Dưới dạng đơn trị cho những bệnh nhân đã được điều trị bằng một hay nhiều phác đồ hóa trị cho bệnh ung thư di căn của họ.
b) Kết hợp với paclitaxel hoặc docetaxel để điều trị những bệnh nhân chưa được dùng hóa trị cho bệnh ung thư di căn của họ.
c) Kết hợp với thuốc ức chế aromatase để điều trị những bệnh nhân ung thư vú di căn có thụ thể hormone dương tính.
Ung thư vú giai đoạn sớm (EBC)
Herceptin được chỉ định điều trị ung thư vú giai đoạn sớm có HER2 dương tính:
a) Sau phẫu thuật, hóa trị (bổ trợ trước phẫu thuật hoặc sau phẫu thuật) và xạ trị (nếu có).
b) Kết hợp với paclitaxel hoặc docetaxel trong điều trị bổ trợ sau hóa trị với doxorubicin và cyclophosphamide.
c) Kết hợp hỗ trợ với hóa trị liệu có sử dụng docetaxel và carboplatin.
d) Kết hợp với hóa trị liệu để điều trị bổ trợ trước phẫu thuật và bổ trợ sau phẫu thuật bằng Herceptin, trên bệnh nhân ung thư vú tiến triển tại chỗ (bao gồm cả viêm) hoặc có khối u đường kính > 2 cm.
Herceptin IV
Ung thư dạ dày di căn
Herceptin kết hợp với capecitabine hoặc 5-fluorouracil truyền tĩnh mạch và cisplatin được chỉ định để điều trị bệnh nhân ung thư dạ dày hoặc ung thư miệng nối dạ dày-thực quản di căn có HER2 dương tính mà trước đó chưa được điều trị chống ung thư cho bệnh ung thư di căn của họ.

Liều lượng & Cách dùng

Tổng thể
Cần phải xét nghiệm thử HER2 trước khi điều trị với Herceptin. Thay thế Herceptin bằng một thuốc sinh học khác cần có sự đồng ý của bác sĩ kê toa. Cần thận trọng khi không có dữ liệu hỗ trợ cho việc thay thế lẫn nhau của Herceptin và một thuốc sinh học khác.
Herceptin phải được truyền bởi một chuyên gia chăm sóc sức khỏe đủ điều kiện.
Điều quan trọng là kiểm tra nhãn sản phẩm để đảm bảo rằng thuốc được sử dụng đúng dạng bào chế (Herceptin truyền tĩnh mạch IV hay Herceptin tiêm dưới da SC) với đơn thuốc kê cho bệnh nhân.
Việc chuyển đổi điều trị từ Herceptin IV sang dùng Herceptin SC và ngược lại, sử dụng liệu trình dùng thuốc mỗi 3 tuần, đã được điều tra trong nghiên cứu MO22982 (xem phần Tác dụng ngoại ý/ Thử nghiệm lâm sàng).
Để ngăn chặn rủi ro khi dùng thuốc, điều quan trọng là kiểm tra nhãn lọ để đảm bảo rằng thuốc đang được chuẩn bị và được dùng là Herceptin (trastuzumab) và không phải là Kadcyla (trastuzumab emtansine).
Herceptin IV (xem phần Dược lý)
Herceptin IV không dùng để tiêm dưới da mà nên dùng bằng đường truyền tĩnh mạch.
Không được tiêm tĩnh mạch nhanh hoặc truyền nhanh.
Lịch truyền hàng tuần
Liều tải: Liều tải khởi đầu được khuyến cáo là 4 mg/kg trọng lượng cơ thể truyền tĩnh mạch trong 90 phút Herceptin IV.
Liều kế tiếp: Liều khuyến cáo mỗi tuần của Herceptin IV là 2 mg/kg trọng lượng cơ thể. Nếu liều dùng trước đó được dung nạp tốt, có thể truyền trong 30 phút.
Lịch truyền mỗi 3 tuần
Liều tải khởi đầu của Herceptin IV là 8 mg/kg trọng lượng cơ thể, 3 tuần sau là 6 mg/kg trọng lượng cơ thể và sau đó lặp lại liều 6 mg/kg trọng lượng cơ thể mỗi 3 tuần, truyền tĩnh mạch trong khoảng 90 phút. Nếu liều trước đó được dung nạp tốt, có thể truyền tĩnh mạch một liều trong khoảng 30 phút.
Herceptin SC
Herceptin dạng tiêm dưới da không dành cho truyền tĩnh mạch và chỉ được tiêm dưới da.
Không cần dùng liều tải.
Liều cố định được khuyến cáo của Herceptin SC là 600 mg không kể cân nặng của bệnh nhân.
Vùng tiêm nên được thay đổi giữa đùi trái và đùi phải. Chỗ tiêm mới nên cách vùng tiêm cũ tối thiểu 1 inch/2,5 cm và không tiêm vào vùng da đỏ, thâm tím, nhạy cảm hoặc thô cứng. Trong suốt quá trình điều trị Herceptin, các thuốc tiêm dưới da khác nên được tiêm ở những vùng da khác nhau.
Khi sử dụng dạng tiêm dưới da, thuốc có thể được tiêm trong khoảng 2-5 phút, mỗi 3 tuần một lần.
Liệu trình điều trị
Bệnh nhân ung thư vú di căn nên được điều trị bằng Herceptin cho đến khi bệnh tiến triển hoặc gặp tác dụng phụ không quản lý được.
Bệnh nhân ung thư vú giai đoạn sớm nên được điều trị trong 1 năm hoặc cho đến khi bệnh tái phát hoặc gặp tác dụng phụ không quản lý được, tùy theo yếu tố nào xảy đến trước. Kéo dài thời gian điều trị hơn 1 năm ở bệnh nhân ung thư vú giai đoạn sớm không được khuyến khích.
Bệnh nhân ung thư dạ dày tiến triển nên được điều trị bằng Herceptin IV cho đến khi bệnh tiến triển.
Quên liều
Herceptin IV
Nếu bệnh nhân quên liều của Herceptin IV khoảng 1 tuần hoặc ít hơn, nên dùng liều thường lệ của trastuzumab (2 mg/kg phác đồ hàng tuần; 6 mg/kg phác đồ 3 tuần) càng sớm càng tốt. Không nên chờ cho đến liều kế tiếp như đã định. Liều Herceptin IV duy trì kế tiếp nên dùng 7 ngày hoặc 21 ngày sau đó theo liệu trình hàng tuần hoặc 3 tuần tương ứng.
Nếu bệnh nhân quên liều của Herceptin IV nhiều hơn một tuần, nên lặp lại liều tải Herceptin IV trong khoảng 90 phút (4 mg/kg phác đồ hàng tuần; 8 mg/kg phác đồ 3 tuần) sớm nhất có thể. Liều Herceptin IV duy trì kế tiếp (2 mg/kg phác đồ hàng tuần, 6 mg/kg phác đồ 3 tuần) nên dùng 7 ngày hoặc 21 ngày sau đó theo liệu trình hàng tuần hoặc 3 tuần tương ứng.
Herceptin SC
Nếu quên một liều Herceptin SC, nên sử dụng liều 600 mg tiếp theo (tức liều bị quên) càng sớm càng tốt. Khoảng cách giữa các liều Herceptin SC tiếp theo không được ít hơn ba tuần.
Điều chỉnh liều
Nếu bệnh nhân gặp phản ứng liên quan đến tiêm truyền (IRR), có thể giảm tốc độ tiêm truyền Herceptin IV hoặc dừng lại (xem mục Cảnh báo).
Liều Herceptin không được giảm trong các nghiên cứu lâm sàng. Bệnh nhân có thể tiếp tục được điều trị với Herceptin trong khoảng thời gian ức chế tủy do hóa trị liệu có thể hồi phục, nhưng cũng nên theo dõi cẩn thận những biến chứng giảm bạch cầu trung tính ở bệnh nhân trong thời gian này. Cần tuân thủ những hướng dẫn đặc biệt về việc giảm hay giữ nguyên liều hóa trị liệu.
Các hướng dẫn sử dụng liều đặc biệt
Người già: Các dữ liệu cho thấy đặc tính dược động của Herceptin không bị biến đổi theo tuổi (xem phần Dược lý - Dược động học trên những đối tượng đặc biệt). Trong những nghiên cứu lâm sàng, không giảm liều Herceptin ở những bệnh nhân ≥ 65 tuổi.
Trẻ em: Hiệu quả và độ an toàn của Herceptin ở các bệnh nhi < 18 tuổi chưa được xác định.
Các hướng dẫn đặc biệt về sử dụng, thao tác và thải bỏ
Herceptin IV
Nên sử dụng kỹ thuật vô trùng thích hợp.
Lọ Herceptin 440 mg được pha với 20 mL nước kìm khuẩn để tiêm, có chứa 1,1% benzyl alcohol, đi kèm. Cách pha này tạo nên dung dịch được dùng làm nhiều lần, có chứa 21 mg/mL trastuzumab, có độ pH xấp xỉ 6,0. Nên tránh sử dụng các dung môi khác để pha.
Lọ Herceptin 150 mg được pha với 7,2 mL nước vô trùng để tiêm.
Nên thao tác cẩn thận trong khi pha Herceptin. Tạo nhiều bọt trong khi pha hoặc lắc dung dịch Herceptin sau khi pha có thể gây khó khăn cho việc rút đúng lượng Herceptin ra khỏi lọ.
Lọ 440 mg:
1. Dùng một bơm tiêm vô trùng, tiêm chậm 20 mL nước kìm khuẩn để pha dung dịch tiêm vào trong lọ thuốc có chứa bột Herceptin đông khô, bơm thẳng vào khối bột đông khô.
2. Xoay vòng lọ thuốc một cách nhẹ nhàng để giúp hòa tan. KHÔNG ĐƯỢC LẮC!
Lọ 150 mg:
1. Dùng một bơm tiêm vô trùng, tiêm chậm 7,2 mL nước vô trùng để pha dung dịch tiêm vào ống thuốc có bột Herceptin đông khô, bơm thẳng vào khối bột đông khô.
2. Xoay vòng lọ thuốc một cách nhẹ nhàng để giúp hòa tan. KHÔNG ĐƯỢC LẮC!
Có thể thấy ít bọt xuất hiện sau khi pha. Để yên ống thuốc khoảng 5 phút. Dung dịch Herceptin sau khi pha là dung dịch trong suốt không màu đến màu vàng nhạt và về cơ bản là không nhìn thấy cặn.
Hướng dẫn pha loãng
Xác định thể tích dung dịch cần truyền dựa trên
- liều tải 4 mg trastuzumab/kg trọng lượng cơ thể, hay liều duy trì 2 mg trastuzumab/kg trọng lượng cơ thể:
Thể tích (mL) = [Trọng lượng cơ thể (kg) x liều (4 mg/kg với liều tải hoặc 2 mg/kg với liều duy trì)] / 21 (mg/mL, nồng độ dung dịch sau khi pha)
- liều tải 8 mg trastuzumab/kg trọng lượng cơ thể, hay liều duy trì 6 mg trastuzumab/kg trọng lượng cơ thể mỗi ba tuần:
Thể tích (mL) = [Trọng lượng cơ thể (kg) x liều (8 mg/kg với liều tải hoặc 6 mg/kg với liều duy trì)] / 21 (mg/mL, nồng độ dung dịch sau khi pha)
Lượng thuốc pha thích hợp nên được rút ra khỏi lọ thuốc và cho vào túi dịch truyền có chứa 250 mL chloride natri 0,9%. Không nên sử dụng dung dịch Dextrose (5%) (xem phần Tương kỵ). Nhẹ nhàng dốc ngược túi dịch truyền để hòa tan dung dịch mà không tạo bọt. Phải quan sát bằng mắt các sản phẩm thuốc tiêm truyền để phát hiện các mảnh cặn và hiện tượng đổi màu trước khi sử dụng. Nên sử dụng ngay sau khi đã chuẩn bị xong dịch truyền (xem phần Bảo quản).
Herceptin SC
Nên sử dụng kỹ thuật vô trùng thích hợp.
Dung dịch 600mg/5mL là dung dịch đóng sẵn để tiêm mà không cần phải pha loãng.
Herceptin nên được kiểm tra bằng mắt để đảm bảo không có cặn hoặc biến màu trước khi sử dụng.
Dung dịch tiêm Herceptin chỉ dùng một lần.
Khi chuyển từ lọ sang bơm tiêm, thuốc phải được sử dụng ngay lập tức, theo quan điểm vi sinh vật, vì thuốc không chứa chất bảo quản chống nhiễm khuẩn. Nếu thuốc không được sử dụng ngay, việc chuẩn bị phải tiến hành trong điều kiện vô trùng có kiểm soát và được công nhận. Sau khi chuyển từ lọ sang bơm tiêm, thuốc có thể ổn định về mặt vật lý và hóa học trong 48 giờ ở nhiệt độ 2^oC-8^oC và sau 6 giờ ở nhiệt độ môi trường (không bảo quản trên 30^oC) trong điều kiện tiếp xúc với ánh sáng ban ngày. Thời gian thuốc ở nhiệt độ môi trường này không được tính tích lũy với thời gian trước đó ở nhiệt độ phòng của lọ thuốc (xem mục Bảo quản).
Sau khi chuyển dung dịch sang bơm tiêm, nên thay kim tiêm lấy thuốc bằng một kim tiêm có nắp đậy để tránh làm khô dung dịch thuốc và không làm giảm chất lượng của thuốc. Kim tiêm dưới da phải được gắn vào bơm tiêm ngay trước khi dùng thuốc và sau khi điều chỉnh thể tích đúng 5 mL.
Xử lý các loại thuốc không được sử dụng
Những điểm sau đây cần phải được nghiêm chỉnh chấp hành liên quan đến việc sử dụng và xử lý các ống tiêm và thuốc vật sắc nhọn khác:
- Bơm kim tiêm không bao giờ được tái sử dụng.
- Đặt tất cả các kim và ống tiêm đã qua sử dụng vào một hộp chứa đồ sắc nhọn (thùng chứa chống đâm thủng dùng một lần).

Cảnh báo

Nhằm nâng cao khả năng theo dõi sự sử dụng các thuốc sinh học, thương hiệu và số lô của sản phẩm sử dụng nên được ghi rõ trong hồ sơ của bệnh nhân.
Chỉ nên điều trị bằng Herceptin dưới sự giám sát của các bác sĩ có kinh nghiệm trong việc điều trị các bệnh nhân ung thư.
Phản ứng liên quan tới tiêm truyền (IRRs)/ Phản ứng tại vị trí tiêm truyền (ARRs)
IRRs/ARRs có thể xuất hiện khi sử dụng Herceptin (xem mục Tác dụng ngoại ý).
Trên lâm sàng, IRRs/ARRs có thể khó phân biệt với các phản ứng do quá mẫn.
Điều trị dự phòng có thể làm giảm nguy cơ xảy ra IRRs/ARRs.
Những IRRs/ARRs nghiêm trọng của Herceptin bao gồm khó thở, hạ huyết áp, khò khè, co thắt phế quản, nhịp tim nhanh, giảm độ bão hòa oxy và suy hô hấp, nhịp nhanh trên thất và sẩn ban đã được báo cáo (xem phần Tác dụng ngoại ý). Bệnh nhân nên được theo dõi để phát hiện IRRs/ARRs. Ngừng truyền Herceptin IV có thể giúp kiểm soát các triệu chứng và việc truyền Herceptin có thể bắt đầu lại khi triệu chứng thuyên giảm. Những triệu chứng này có thể được điều trị bằng thuốc giảm đau/ hạ sốt như meperidine hoặc paracetamol, hoặc kháng histamin chẳng hạn như diphenhydramine.
Những phản ứng nghiêm trọng được điều trị thành công với những liệu pháp hỗ trợ như oxy, thuốc chủ vận beta và các corticosteroid. Trong một số trường hợp hiếm gặp, những phản ứng này có thể gây tử vong. Những bệnh nhân có khó thở khi nghỉ ngơi do biến chứng của bệnh ác tính tiến triển hay bệnh đi kèm có thể bị tăng nguy cơ phản ứng gây tử vong do tiêm truyền. Do đó, những bệnh nhân này không nên điều trị bằng Herceptin.
Các biến cố về đường hô hấp
Các biến cố về đường hô hấp nghiêm trọng cũng đã được báo cáo khi sử dụng Herceptin sau khi thuốc lưu hành trên thị trường. Các biến cố hiếm gặp này đôi khi gây tử vong và có thể xảy ra như một phần của phản ứng liên quan tới tiêm truyền hoặc sẽ khởi phát muộn. Ngoài ra, các trường hợp bệnh phổi mô kẽ bao gồm thâm nhiễm phổi, hội chứng suy hô hấp cấp, viêm phổi nhiễm trùng, viêm phổi, tràn dịch màng phổi, suy hô hấp, phù phổi cấp và giảm chức năng hô hấp cũng đã được báo cáo.
Yếu tố nguy cơ liên quan với bệnh phổi mô kẽ bao gồm các liệu pháp được dùng trước hoặc cùng lúc với các liệu pháp điều trị ung thư khác được biết có liên quan với phản ứng không mong muốn này như: taxane, gemcitabine, vinorelbine và điều trị xạ trị. Bệnh nhân khó thở lúc nghỉ do biến chứng của bệnh lý ác tính tiến xa và bệnh phối hợp có thể làm tăng nguy cơ biến cố ở phổi. Do đó những bệnh nhân này không nên điều trị bằng Herceptin.
Các biến cố tim mạch
Thận trọng chung
Bệnh nhân điều trị với Herceptin có thể tăng nguy cơ dẫn đến suy tim sung huyết (theo phân loại của Hội Tim mạch New York [NYHA] từ độ II đến độ IV) hoặc rối loạn chức năng tim mạch không triệu chứng. Những biến cố này được ghi nhận trên những bệnh nhân điều trị với Herceptin đơn thuần hay kết hợp với taxane sau khi sử dụng hóa trị liệu bao gồm anthracycline (doxorubicin hoặc epirubicin). Suy tim có thể từ trung bình đến nặng và có thể dẫn đến tử vong (xem phần Tác dụng ngoại ý). Ngoài ra, nên thận trọng khi điều trị cho những bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao ví dụ tăng huyết áp, bệnh mạch vành, suy tim sung huyết, rối loạn chức năng tâm trương, người già.
Giả lập mô hình dược động học quần thể cho thấy trastuzumab có thể tồn tại trong tuần hoàn đến 7 tháng sau khi dừng điều trị Herceptin IV hoặc Herceptin SC (xem mục Dược lý - Dược động học). Những bệnh nhân điều trị bằng anthracycline sau khi dừng Herceptin có thể gia tăng nguy cơ rối loạn chức năng tim mạch.
Nếu có thể, bác sĩ nên tránh điều trị với phác đồ có anthracycline cho đến 7 tháng sau khi ngưng Herceptin. Nếu vẫn điều trị bằng anthracycline, nên theo dõi chặt chẽ chức năng tim mạch.
Những người có chỉ định điều trị Herceptin, đặc biệt là những người được điều trị trước đó với anthracycline và cyclophosphamide (AC), nên được kiểm tra tim mạch bao gồm hỏi bệnh sử và khám lâm sàng, điện tâm đồ (ECG), và siêu âm tim hoặc MUGA scan. Việc theo dõi có thể giúp phát hiện những bệnh nhân có rối loạn chức năng tim, bao gồm cả những dấu hiệu và triệu chứng của bệnh suy tim sung huyết. Đánh giá về tim mạch nên thực hiện thường quy 3 tháng một lần trong thời gian điều trị và 6 tháng một lần sau khi ngưng điều trị cho tới khi đạt 24 tháng sau lần sử dụng Herceptin cuối cùng.
Nếu LVEF giảm 10 điểm phân suất tống máu so với lúc ban đầu và dưới 50%, nên tạm dừng Herceptin và đánh giá lại LVEF trong khoảng 3 tuần. Nếu LVEF không được cải thiện, hoặc giảm nhiều hơn, hoặc nếu dấu hiệu lâm sàng của bệnh suy tim sung huyết tăng lên, nên ngừng sử dụng Herceptin, trừ khi lợi ích điều trị cho cụ thể từng bệnh nhân cao hơn hẳn nguy cơ.
Bệnh nhân có rối loạn chức năng tim nhưng không có triệu chứng có thể cần được theo dõi thường xuyên hơn (ví dụ mỗi 6-8 tuần). Nếu chức năng thất trái tiếp tục giảm, nhưng vẫn không có triệu chứng, thầy thuốc nên cân nhắc khả năng ngừng thuốc trừ phi lợi ích của việc điều trị cao hơn hẳn nguy cơ.
Tính an toàn của việc tiếp tục hoặc tái điều trị Herceptin cho những bệnh nhân bị độc tính tim mạch chưa được khảo sát một cách tiền cứu. Nếu suy tim có triệu chứng xảy ra khi điều trị bằng Herceptin, nên áp dụng những phương pháp điều trị chuẩn cho suy tim. Trong những nghiên cứu lâm sàng then chốt, phần lớn các bệnh nhân có suy tim tiến triển hoặc rối loạn chức năng tim mạch không triệu chứng có cải thiện khi dùng phác đồ điều trị suy tim chuẩn bao gồm một thuốc ức chế men chuyển (ACE) hoặc một thuốc ức chế thụ thể angiotensin (ARB) và một thuốc chẹn β. Đa số bệnh nhân có triệu chứng về tim và có bằng chứng về lợi ích lâm sàng của Herceptin, tiếp tục điều trị Herceptin mỗi tuần mà không bị thêm một biến cố lâm sàng nào về tim mạch.
Ung thư vú di căn (MBC)
Không nên điều trị kết hợp Herceptin và anthracyclin cho những bệnh nhân ung thư vú di căn.
Ung thư vú giai đoạn sớm (EBC)
Với bệnh nhân ung thư vú giai đoạn sớm, đánh giá về tim mạch, được thực hiện như thời điểm ban đầu, nên thực hiện thường quy 3 tháng một lần trong thời gian điều trị và 6 tháng một lần sau khi ngưng điều trị cho tới khi đạt 24 tháng sau lần sử dụng Herceptin cuối cùng. Những bệnh nhân có sử dụng phác đồ hóa trị có anthracyclin thời gian theo dõi cần kéo dài hơn, bệnh nhân nên được đánh giá hàng năm trong 5 năm sau điều trị với Herceptin hoặc dài hơn nếu vẫn còn giảm LVEF.
Bệnh nhân có tiền sử nhồi máu cơ tim (MI), đau thắt ngực cần thuốc, tiền sử hoặc đang mắc suy tim sung huyết (NYHA II-IV), các bệnh cơ tim khác, loạn nhịp tim cần phải dùng thuốc, bệnh van tim có biểu hiện lâm sàng, tăng huyết áp khó kiểm soát (tăng huyết áp được kiểm soát bằng thuốc tiêu chuẩn hội đủ điều kiện) và tràn dịch màng ngoài tim có ảnh hưởng tới huyết động, đã được loại trừ từ các thử nghiệm lâm sàng hỗ trợ điều trị ung thư vú bằng Herceptin.
Điều trị bổ trợ
Không nên điều trị kết hợp Herceptin và anthracyclin cho những bệnh nhân cần điều trị bổ trợ.
Trên những bệnh nhân EBC sự gia tăng tỷ lệ mắc các biến cố tim mạch có triệu chứng và không có triệu chứng đã được phát hiện khi Herceptin IV được sử dụng sau khi điều trị với hóa trị liệu có chứa anthracycline so với điều trị với một phác đồ không anthracycline như là docetaxel và carboplatin. Tỷ lệ biến cố tăng hơn khi Herceptin được dùng đồng thời với taxane so với điều trị tiếp nối với taxane. Hầu hết các triệu chứng của các biến cố tim mạch xảy ra trong vòng 18 tháng đầu tiên, bất kể phác đồ nào được sử dụng.
Các yếu tố nguy cơ của biến cố tim mạch được xác định trong bốn nghiên cứu bổ trợ lớn bao gồm, tuổi cao (> 50 tuổi), phân suất tống máu cơ sở thấp và giảm LVEF (< 55%), LVEF thấp trước khi hoặc sau khi bắt đầu điều trị paclitaxel, và điều trị Herceptin, trước hoặc đồng thời với sử dụng các thuốc trị tăng huyết áp. Ở những bệnh nhân được sử dụng Herceptin sau khi hoàn thành hóa trị liệu hỗ trợ, nguy cơ rối loạn chức năng tim cao hơn ở bệnh nhân có liều tích lũy của anthracycline cao trước khi bắt đầu với Herceptin và chỉ số khối cơ thể cao (BMI > 25 kg/m²).
Điều trị bổ trợ trước và sau phẫu thuật
Ở những bệnh nhân EBC hội đủ điều kiện điều trị bổ trợ trước phẫu thuật và sau phẫu thuật, Herceptin kết hợp với anthracycline nên được sử dụng thận trọng và chỉ nên dùng trên bệnh nhân chưa sử dụng hóa trị liệu. Liều tích lũy tối đa của phác đồ anthracycline liều thấp không nên vượt quá 180 mg/m² (doxorubicin) hoặc 360 mg/m² (epirubicin).
Nếu bệnh nhân đã được điều trị đồng thời với anthracyclines liều thấp và Herceptin trong bổ trợ trước phẫu thuật, không nên sử dụng thêm hóa trị liệu độc tế bào sau khi phẫu thuật.
Kinh nghiệm lâm sàng trong điều trị bổ trợ trước và sau phẫu thuật còn hạn chế ở những bệnh nhân trên 65 tuổi.
Benzyl alcohol
Benzyl alcohol, được dùng làm chất bảo quản trong nước pha tiêm có tính chất kìm khuẩn trong lọ đa liều 440 mg, có thể gây độc cho trẻ sơ sinh và trẻ 3 tuổi trở xuống. Khi dùng Herceptin cho bệnh nhân có tiền sử nhạy cảm với benzyl alcohol, nên pha Herceptin với nước để tiêm, và chỉ nên sử dụng một liều duy nhất từ mỗi lọ Herceptin. Bất cứ phần thuốc nào không sử dụng phải được hủy bỏ. Nước tinh khiết pha tiêm, dùng để pha lọ liều đơn 150 mg, không chứa benzyl alcohol.
Keo dính (đối với dụng cụ hỗ trợ tiêm Herceptin tiêm dưới da – Herceptin SC SID)
Herceptin SC SID được gắn cố định với cơ thể bằng miếng keo dính. Vì vậy, đối với các bệnh nhân được biết là quá mẫn với keo dính (loại Acrylic 562), nên cân nhắc thay thế bằng lọ Herceptin tiêm dưới da.
Sử dụng ở những đối tượng đặc biệt
Sử dụng trên các bệnh nhân trẻ em
Tính an toàn và hiệu quả của Herceptin trên bệnh nhân trẻ em dưới 18 tuổi chưa được thiết lập.
Sử dụng trên bệnh nhân cao tuổi
Các dữ liệu cho thấy sự phân bố của Herceptin không bị thay đổi bởi tuổi tác (xem mục Dược lý - Dược động học)
Suy thận
Trong một phân tích dược động học quần thể, suy thận không ảnh hưởng đến sự phân bố của trastuzumab.
Khả năng lái xe và vận hành máy móc
Không có nghiên cứu về ảnh hưởng trên khả năng lái xe và sử dụng máy móc đã được thực hiện. Bệnh nhân có các triệu chứng liên quan đến tiêm truyền nên được khuyên không nên lái xe hoặc sử dụng máy móc cho đến khi các triệu chứng biến mất hoàn toàn.

Quá liều

Herceptin truyền tĩnh mạch (IV): Không có kinh nghiệm về hiện tượng quá liều trong các thử nghiệm lâm sàng trên người. Liều đơn trên 10 mg/kg chưa được thử nghiệm.
Herceptin tiêm dưới da (SC): Liều duy nhất lên đến 960 mg đã được sử dụng mà không có tác dụng không mong muốn nào được báo cáo.

Chống chỉ định

Herceptin được chống chỉ định ở những bệnh nhân mẫn cảm với trastuzumab hoặc với bất kỳ thành phần nào của thuốc.

Sử dụng ở phụ nữ có thai và cho con bú

Khả năng sinh sản ở phụ nữ và đàn ông
Khả năng sinh sản: Người ta không biết Herceptin có ảnh hưởng đến khả năng sinh sản hay không. Các nghiên cứu trên động vật cho thấy không có bằng chứng về giảm khả năng sinh sản hoặc gây hại cho thai nhi.
Phòng tránh thai: Phụ nữ có khả năng sinh sản cần được khuyến cáo sử dụng các biện pháp tránh thai hiệu quả khi điều trị với Herceptin IV hoặc Herceptin SC và 7 tháng sau khi kết thúc điều trị (xem mục Dược lý - Dược động học).
Phụ nữ có thai
Nên tránh sử dụng Herceptin khi có thai trừ khi lợi ích cho người mẹ cao hơn hẳn các nguy cơ tiềm tàng cho thai. Trong các báo cáo sau bán hàng, các trường hợp tăng trưởng thận ở thai nhi và/ hoặc suy giảm chức năng có liên quan đến thiểu ối, một số gây giảm thể tích phổi ở thai nhi đã được báo cáo ở phụ nữ có thai điều trị với Herceptin. Phụ nữ có khả năng thụ thai cần được khuyến cáo về nguy cơ có thể đối với thai nhi. Nếu phụ nữ mang thai trong thời gian điều trị với Herceptin hoặc có thai trong khi điều trị với Herceptin hoặc trong vòng 7 tháng sau khi kết thúc điều trị Herceptin thì cần được theo dõi chặt chẽ bởi các bác sĩ chuyên khoa liên quan.
Sự tiết sữa
Người ta cũng không biết liệu trastuzumab có tiết qua sữa mẹ hay không. Do IgG người được tiết qua sữa mẹ và những khả năng gây hại với nhũ nhi chưa được biết tới, nên tránh cho con bú trong khi điều trị với Herceptin và trong vòng 07 tháng kể từ lần dùng Herceptin cuối cùng (xem phần An toàn tiền lâm sàng).

Tương tác

Không có các nghiên cứu về tương tác thuốc chính thức được tiến hành với Herceptin ở người. Chưa ghi nhận các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng với những thuốc sử dụng chung được dùng trong các thử nghiệm lâm sàng (xem phần Dược lý - Dược động học).
Trong các nghiên cứu có sử dụng Herceptin cùng với docetaxel, carboplatin, hoặc anastrozole, dược động học của những thuốc này cũng như của trastuzumab đều không bị thay đổi.
Nồng độ của paclitaxel và doxorubicin (và các chất chuyển hóa chính của chúng bao gồm: 6-α hydroxyl-paclitaxel, POH, và doxorubicinol, DOL) không bị thay đổi khi có mặt trastuzumab. Tuy nhiên, trastuzumab có thể làm tăng sự tiếp xúc tổng thể của chất chuyển hóa doxorubicin, (7-deoxy-13 dihydro-doxorubicinone, D7D). Hoạt tính sinh học của D7D và tác động lâm sàng của các chất chuyển hóa nồng độ cao này chưa rõ ràng. Không quan sát thấy sự thay đổi trong nồng độ của trastuzumab khi có mặt paclitaxel và doxorubicin.
Kết quả của một nghiên cứu nhánh về tương tác thuốc nhằm đánh giá dược động học của capecitabine và cisplatin khi kết hợp hoặc không kết hợp với trastuzumab gợi ý rằng việc tiếp xúc với các chất chuyển hóa có hoạt tính sinh học (như 5-FU) của capecitabine không bị ảnh hưởng bởi việc sử dụng đồng thời cisplatin, hoặc sử dụng đồng thời cisplatin và trastuzumab. Tuy nhiên capecitabine sẽ có nồng độ cao hơn và thời gian bán hủy dài hơn khi kết hợp với trastuzumab. Những dữ liệu cũng gợi ý rằng dược động học của cisplatin không bị ảnh hưởng bởi việc sử dụng đồng thời capecitabine, hoặc sử dụng đồng thời capecitabine và trastuzumab.

Tương kỵ

Herceptin IV
Chưa ghi nhận có sự không tương thích giữa Herceptin và túi polyvinylchloride hay polyethylene.
Không nên sử dụng dung dịch Dextrose 5% vì nó có thể gây kết tủa protein.
Không nên pha hay hòa tan Herceptin với những thuốc khác.
Herceptin SC
Chưa ghi nhận có sự không tương thích giữa Herceptin và bơm tiêm polypropylene.

Tác dụng ngoại ý

Từ các thử nghiệm lâm sàng
Bảng 10 tóm tắt những phản ứng bất lợi (ADRs) đã được báo cáo trong sử dụng của Herceptin đơn trị hoặc kết hợp với hóa trị liệu trong các thử nghiệm lâm sàng then chốt.
Do Herceptin thường được sử dụng với các tác nhân hóa trị liệu và xạ trị nên thường rất khó để xác định mối quan hệ nhân quả của một phản ứng bất lợi với một loại thuốc riêng biệt/xạ trị.
Mức tần số tương ứng cho mỗi phản ứng bất lợi dựa trên quy ước sau: Rất hay gặp (≥ 1/10), hay gặp (≥ 1/100 đến < 1/10), ít gặp (≥ 1/1.000 đến < 1/100), hiếm gặp (≥ 1/10.000 đến < 1/1.000), rất hiếm gặp (< 1/10.000), chưa được biết (không thể ước tính được từ các dữ liệu sẵn có). Trong mỗi nhóm phản ứng bất lợi được sắp xếp theo mức độ nghiêm trọng giảm dần.
- xem Bảng 10.

Các thông tin khác liên quan đến các phản ứng phụ đặc biệt
Phản ứng liên quan tới tiêm truyền (IRRs/ARRs) và quá mẫn
IRRs/ARRs như ớn lạnh và/ hoặc sốt, khó thở, hạ huyết áp, thở khò khè, co thắt phế quản, nhịp tim nhanh, giảm độ bão hòa oxy và suy hô hấp đã được thấy trong tất cả các thử nghiệm lâm sàng với dạng IV và SC (xem phần Cảnh báo).
Về mặt lâm sàng, IRRs/ARRs có thể khó phân biệt với các phản ứng quá mẫn khác.
Tỷ lệ IRRs/ARRs ở tất cả các mức độ khác nhau giữa các nghiên cứu phụ thuộc vào chỉ định, cho dù trastuzumab được dùng kết hợp với hóa trị liệu hay đơn trị liệu và phương pháp thu thập dữ liệu.
Trong MBC, tỷ lệ IRR dao động từ 49% đến 54% ở nhóm có dùng trastuzumab so với 36% đến 58% ở nhóm so sánh (có thể chứa hóa trị liệu khác). IRR nặng (mức độ 3 và cao hơn) dao động từ 5% đến 7% ở nhóm dùng trastuzumab so với 5 đến 6% trong nhóm so sánh.
Trong EBC, tỷ lệ IRRs/ARRs dao động từ 18% đến 54% ở nhóm dùng trastuzumab so với 6% đến 50% ở nhóm so sánh (có thể chứa hóa trị liệu khác). IRR nặng (mức độ 3 và cao hơn) dao động từ 0,5% đến 6% ở nhóm có dùng trastuzumab so với 0,3 đến 5% trong nhóm so sánh.
Trong điều trị bổ trợ trước và sau phẫu thuật (BO22227), tỷ lệ IRRs/ARRs là tương tự với ở trên và dao động từ 37,2% ở nhóm IV đến 47,8% ở nhóm SC. IRRs/ARRs nặng (mức độ 3) là 2,0% và 1,7%, tương ứng với nhóm Herceptin IV và SC trong giai đoạn điều trị. Không có IRRs/ARRs mức độ 4 hoặc 5.
Phản ứng phản vệ đã được quan sát trong vài trường hợp cá biệt.
Rối loạn chức năng tim
Suy tim sung huyết (độ II-IV theo phân loại NYHA) là phản ứng bất lợi thường gặp của Herceptin. Phản ứng bất lợi này có thể dẫn đến tử vong. Các dấu hiệu và triệu chứng của rối loạn chức năng tim như khó thở, khó thở khi nằm nghỉ, ho nhiều, phù phổi, S3 phi nước đại, hoặc giảm phân suất tống máu, đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân được điều trị với Herceptin (xem phần Cảnh báo).
Ung thư vú di căn
Tùy thuộc vào các tiêu chuẩn được sử dụng để xác định rối loạn chức năng tim, tỷ lệ mắc trong các thử nghiệm ung thư vú di căn trong khoảng từ 9% và 12% trong nhóm Herceptin + paclitaxel, so với 1%-4% nhóm đơn trị paclitaxel. Đối với đơn trị liệu Herceptin, tỷ lệ là 6%-9%. Tỷ lệ cao nhất của rối loạn chức năng tim được thấy ở những bệnh nhân dùng đồng thời Herceptin + anthracycline/ cyclophosphamide (27%), cao hơn đáng kể trong nhóm đơn trị anthracycline/cyclophosphamide (7%-10%). Trong một thử nghiệm tiếp theo với giám sát rối loạn chức năng tim tiềm năng, tỷ lệ rối loạn chức năng tim có triệu chứng là 2,2% ở những bệnh nhân dùng Herceptin kết hợp với docetaxel, so với 0% ở những bệnh nhân đơn trị docetaxel. Hầu hết các bệnh nhân (79%) xuất hiện suy tim trong các thử nghiệm đã tiến triển tốt sau khi được điều trị tiêu chuẩn cho suy tim sung huyết (CHF).
Ung thư vú giai đoạn sớm (điều trị bổ trợ sau phẫu thuật)
Trong ba thử nghiệm lâm sàng then chốt sử dụng trastuzumab bổ trợ sau phẫu thuật kết hợp với hóa trị liệu, tỷ lệ xuất hiện suy tim mức độ 3/4 (CHF có triệu chứng) cũng tương tự như ở các bệnh nhân chỉ điều trị hóa trị và ở những bệnh nhân được điều trị với Herceptin và tiếp theo là một taxan (0,3-0,4%). Tỷ lệ này cao nhất ở những bệnh nhân được sử dụng Herceptin đồng thời với một taxan (2,0%). Tại thời điểm 3 năm, tỷ lệ biến cố tim ở bệnh nhân được điều trị AC → P (doxorubicin cộng với cyclophosphamide tiếp theo là paclitaxel) + H (trastuzumab) được ước tính khoảng 3,2%, so với 0,8% trong nhóm AC → P. Khi tiếp tục theo dõi tới 5 năm không thấy tăng tỷ lệ tích lũy của các biến cố tim mạch trên các bệnh nhân.
Tại thời điểm 5,5 năm, tỷ lệ có triệu chứng tim hoặc LVEF là 1,0%, 2,3%, và 1,1% với nhóm AC → D (doxorubicin cộng với cyclophosphamide, tiếp theo là docetaxel), nhóm AC → DH (doxorubicin cộng với cyclophosphamide, theo sau bởi docetaxel cộng với trastuzumab), và nhóm DCarbH (docetaxel, carboplatin và trastuzumab) tương ứng. Đối với CHF triệu chứng (phân loại NCI-CTC mức độ 3-4), tỷ lệ tại 5 năm là 0,6%, 1,9% và 0,4% trong nhóm AC → D, nhóm AC → DH, và nhóm điều trị DCarbH, tương ứng. Nguy cơ tổng thể của bệnh tim có triệu chứng là thấp và tương tự cho các bệnh nhân trong nhóm AC → D và nhóm DCarbH, liên quan đến hai nhóm AC → D và DCarbH có tăng nguy cơ xuất hiện bệnh tim có triệu chứng cho bệnh nhân trong nhóm AC → DH, thấy rõ một sự gia tăng liên tục trong tỷ lệ tích lũy của bệnh tim có triệu chứng hoặc LVEF lên đến 2,3% so với khoảng 1% khi so sánh hai nhóm (AC → D và DCarbH).
Khi Herceptin được sử dụng sau khi hoàn thành hóa trị bổ trợ NYHA, suy tim độ III-IV đã được quan sát thấy trong 0,6% bệnh nhân trong nhóm theo dõi sau một năm điều trị, trung vị thời gian theo dõi là 12 tháng. Sau khi theo dõi trung bình 3,6 năm tỷ lệ CHF nặng và rối loạn chức năng thất trái sau 1 năm điều trị Herceptin vẫn ở mức thấp là 0,8% và 9,8%, tương ứng.
Trong nghiên cứu BO16348, sau trung vị thời gian theo dõi là 8 năm, tỷ lệ xuất hiện suy tim sung huyết nặng (độ III-IV theo phân loại NYHA) sau khi sử dụng Herceptin 1 năm là 0,8% và tỷ lệ suy chức năng thất trái có triệu chứng nhẹ và không triệu chứng là 4,6%.
Sự hồi phục suy tim sung huyết nghiêm trọng (được định nghĩa là một loạt đo giá trị LVEF có ít nhất 2 giá trị liên tục ≥ 50% sau biến cố) được quan sát thấy ở 71,4% bệnh nhân sử dụng Herceptin. Sự hồi phục suy chức năng thất trái có triệu chứng nhẹ hoặc không triệu chứng được quan sát thấy ở 79,5% số bệnh nhân. Khoảng 17% kết cuộc tim mạch xảy ra khi hoàn tất điều trị với Herceptin.
Trong phân tích gộp của các nghiên cứu NSABP B-31 và NCCTG N9831, với thời gian theo dõi trung vị 8,1 năm cho nhóm AC → PH (doxorubicin kết hợp với cyclophosphamide, tiếp theo là dùng paclitaxel kết hợp trastuzumab), tần suất khởi phát các trường hợp rối loạn chức năng thất trái, xác định bởi LVEF, là không thay đổi so với phân tích được thực hiện ở nhóm AC → PH với thời gian theo dõi trung vị là 2 năm: 18,5% bệnh nhân ở nhóm AC → PH có LVEF giảm từ ≥ 10% đến dưới 50%. Đã có báo cáo về phục hồi rối loạn chức năng thất trái: trên 64,5% bệnh nhân, những người có triệu chứng của suy tim sung huyết ở nhóm AC → PH đã chuyển sang nhóm không triệu chứng vào cuối giai đoạn theo dõi, và 90,3% có sự hồi phục một phần hoặc hoàn toàn giá trị LVEF.
Ung thư vú giai đoạn sớm (điều trị bổ trợ trước và sau phẫu thuật)
Trong thử nghiệm then chốt MO16432, Herceptin được dùng đồng thời với liệu pháp hóa trị tân bổ trợ gồm 3 chu kỳ doxorubicin (liều tích lũy 180 mg/m²). Tỷ lệ rối loạn chức năng tim có triệu chứng là 1,7% ở nhóm dùng Herceptin.
Trong thử nghiệm then chốt BO22227, Herceptin được dùng đồng thời với liệu pháp hóa trị tân bổ trợ gồm 4 chu kỳ epirubicin (liều tích lũy 300 mg/m²); trung vị theo dõi là hơn 70 tháng, tỷ lệ suy tim sung huyết là 0% ở nhóm Herceptin truyền tĩnh mạch (IV) và 0,7% ở nhóm Herceptin tiêm dưới da (SC). Ở những bệnh nhân có mức cân nặng thấp (tứ phân vị trọng lượng cơ thể thấp nhất: < 59 kg), liều cố định Herceptin tiêm dưới da (SC) không liên quan đến việc làm tăng nguy cơ xuất hiện biến cố trên tim hoặc làm giảm đáng kể phân suất tống máu thất trái (LVEF).
Ung thư dạ dày tiến triển
Trong nghiên cứu BO18255, lúc tầm soát, giá trị LVEF trung vị là 64% (trong khoảng 48%-90%) trong nhóm điều trị với Fluoropyrimidine/Cisplatin (FP) và 65% (trong khoảng 50%-86%) trong nhóm Herceptin truyền tĩnh mạch (IV) cộng với Fluoropyrimidine/Cisplatin (H+FP).
Phần lớn các tình huống giảm LVEF được ghi nhận trong BO18255 là không triệu chứng, ngoại trừ một bệnh nhân trong nhóm có sử dụng Herceptin có LVEF giảm cùng lúc với suy tim.
- xem Bảng 11 & Bảng 12.

Nhìn chung, không có sự khác nhau có ý nghĩa về sự bất thường chức năng tim giữa nhóm điều trị và nhóm so sánh.
Độc tính trên hệ tạo huyết
Ung thư vú
Độc tính trên hệ tạo máu không thường gặp khi sử dụng Herceptin truyền tĩnh mạch (IV) đơn trị trong bệnh cảnh di căn, giảm bạch cầu, tiểu cầu và thiếu máu mức độ 3 theo tiêu chuẩn WHO xảy ra < 1% các bệnh nhân. Không ghi nhận được độc tính mức độ 4 theo tiêu chuẩn WHO. Độc tính trên hệ tạo huyết mức độ 3 và 4 theo tiêu chuẩn WHO tăng ở nhóm bệnh nhân sử dụng Herceptin và paclitaxel so với nhóm chỉ sử dụng paclitaxel đơn trị (34% so với 21%). Độc tính trên hệ tạo huyết cũng đồng thời tăng ở những bệnh nhân sử dụng Herceptin và docetaxel, so với docetaxel đơn trị (giảm bạch cầu hạt mức độ 3/4 32% so với 22%, sử dụng tiêu chuẩn NCI-CTC).
Tỷ lệ sốt giảm bạch cầu hạt/ nhiễm trùng huyết do giảm bạch cầu cũng tăng cao ở những bệnh nhân điều trị với Herceptin + docetaxel (23% so với 17% ở nhóm bệnh nhân điều trị docetaxel đơn trị).
Sử dụng tiêu chuẩn NCI-CTC, trong nghiên cứu BO16348, 0,4% số bệnh nhân điều trị với Herceptin gặp biến cố bất lợi mức độ 3 hoặc 4, so với 0,6% trong nhóm quan sát.
Ung thư dạ dày giai đoạn tiến xa
Biến cố bất lợi hay được báo cáo nhất, mức độ  ≥ 3 diễn ra với tỷ lệ ít nhất là 1% trong điều trị theo nghiên cứu, được xếp loại dưới nhóm Những Rối Loạn Hệ Máu và Bạch Huyết được liệt kê trong bảng 13.
- xem Bảng 13.

Tổng tỷ lệ bệnh nhân có phản ứng bất lợi ≥ mức độ 3 NCI-CTCAE v3.0 được xếp loại là 38% trong nhánh FP và 40% trong nhóm H+FP.
Toàn bộ, không có sự khác biệt có ý nghĩa về độc tính trên hệ tạo huyết giữa nhóm điều trị và nhóm nghiên cứu.
Độc tính trên gan và thận
Ung thư vú
Độc tính trên gan mức độ 3 hoặc 4 theo tiêu chuẩn WHO được quan sát thấy ở 12% số bệnh nhân sau sử dụng Herceptin IV đơn trị, trong bệnh cảnh di căn. Độc tính này liên quan đến sự diễn tiến bệnh ở gan trong 60% các trường hợp.
Độc tính trên gan mức độ 3 hoặc 4 theo tiêu chuẩn WHO ít được quan sát thấy ở bệnh nhân sau sử dụng Herceptin IV và paclitaxel hơn là paclitaxel đơn trị (7% so với 15%). Độc tính trên thận mức độ 3 hoặc 4 theo tiêu chuẩn WHO không được quan sát thấy.
Ung thư dạ dày giai đoạn tiến xa
Trong nghiên cứu BO18255, không có sự khác nhau có ý nghĩa về độc tính trên gan và thận được quan sát thấy giữa hai nhóm điều trị.
Độc tính trên thận mức độ ≥ 3 theo NCI-CTCAE (phiên bản 3.0) không cao hơn có ý nghĩa trong nhóm bệnh nhân dùng Herceptin truyền tĩnh mạch (IV) so với nhóm dùng FP (lần lượt là 3% và 2%).
Rối loạn hệ gan mật (tăng bilirubin máu) grade ≥ 3 theo NCI-CTCAE (phiên bản 3.0) là biến cố bất lợi duy nhất được báo cáo và không cao hơn có ý nghĩa ở những bệnh nhân dùng Herceptin truyền tĩnh mạch (IV) so với nhóm bệnh nhân trong nhánh FP (lần lượt là 1% và < 1%).
Tiêu chảy
Ung thư vú
Tiêu chảy được quan sát thấy ở 27% số bệnh nhân sau sử dụng Herceptin IV đơn trị, trong bệnh cảnh di căn. Sự gia tăng tỷ lệ bệnh nhân bị tiêu chảy, lúc đầu có mức độ nhẹ đến vừa, cũng được quan sát thấy ở những bệnh nhân điều trị Herceptin phối hợp với paclitaxel so với bệnh nhân dùng paclitaxel đơn trị.
Trong nghiên cứu BO16348, 8% số bệnh nhân dùng Herceptin bị tiêu chảy trong năm điều trị đầu tiên.
Ung thư dạ dày giai đoạn tiến xa
Trong nghiên cứu BO18255, 109 bệnh nhân (37%) tham gia vào nhóm điều trị có Herceptin IV so với 80 bệnh nhân (28%) trong nhóm so sánh bị tiêu chảy ở mọi mức độ. Sử dụng tiêu chuẩn về độ nặng của NCI-CTCAE (v3.0), tỷ lệ bệnh nhân bị tiêu chảy mức độ ≥ 3 là 4% trong nhóm FP so với 9% trong nhóm H+FP.
Nhiễm trùng
Người ta cũng thấy có tăng tỷ lệ nhiễm trùng, chủ yếu là nhiễm trùng nhẹ đường hô hấp trên ít có ý nghĩa lâm sàng hoặc nhiễm trùng ống thông ở những bệnh nhân được điều trị với Herceptin.
Chuyển đổi điều trị từ Herceptin truyền tĩnh mạch sang Herceptin tiêm dưới da và ngược lại
Nghiên cứu MO22982 đánh giá khả năng chuyển đổi giữa Herceptin truyền tĩnh mạch (IV) sang Herceptin tiêm dưới da (SC) và ngược lại, trên những bệnh nhân ung thư vú giai đoạn sớm có HER2 dương tính, với mục tiêu chính là đánh giá mức độ ưa thích của bệnh nhân với trastuzumab truyền tĩnh mạch hoặc tiêm dưới da. Trong thử nghiệm này, 2 nhóm bệnh nhân (một nhóm dùng Herceptin lọ tiêm dưới da và một nhóm dùng Herceptin tiêm dưới da qua dụng cụ hỗ trợ SID) được theo dõi với thiết kế nghiên cứu 2 nhóm, bắt chéo, trong đó bệnh nhân được phân nhóm ngẫu nhiên vào 1 trong 2 liệu trình điều trị Herceptin mỗi 3 tuần (truyền tĩnh mạch (liệu trình 1-4) → tiêm dưới da (liệu trình 5-8), hoặc tiêm dưới da (liệu trình 1-4) → truyền tĩnh mạch (liệu trình 5-8)). Bệnh nhân tham gia nghiên cứu thì hoặc chưa được điều trị bằng Herceptin truyền tĩnh mạch (20,3%) hoặc đã dùng Herceptin truyền tĩnh mạch trước đó (79,7%) như một phần của liệu pháp hỗ trợ cho các trường hợp ung thư vú giai đoạn sớm có HER2 dương tính. Đối với chuỗi IV → SC (lọ SC và công thức SC trong hệ tiêm truyền kết hợp), tỷ lệ tác dụng phụ (tất cả các mức độ) đã được mô tả trước khi chuyển đổi (liệu trình 1-4) và sau khi chuyển đổi (liệu trình 5-8) là 53,8% và 56,4%, tương ứng; đối với chuỗi SC → IV (SC lọ và công thức SC trong hệ tiêm truyền kết hợp), tỷ lệ tác dụng phụ (tất cả các mức độ) đã được mô tả trước và sau khi chuyển đổi tương ứng là 65,4%, và 48,7%.
Về tổng thể, việc chuyển đổi Herceptin truyền tĩnh mạch (IV) sang Herceptin tiêm dưới da (SC) và ngược lại tỏ ra dung nạp tốt. Tỷ lệ biến cố bất lợi nghiêm trọng, biến cố bất lợi độ 3 và số ca phải ngừng điều trị do các biến cố bất lợi trước khi chuyển đổi (liệu trình 1-4) ở mức thấp (< 5%), tương tự tỷ lệ này trong giai đoạn sau khi chuyển đổi (liệu trình 5-8). Không có các biến cố bất lợi độ 4 hoặc 5 được ghi nhận.
Độ an toàn và dung nạp của Herceptin dạng tiêm dưới da (SC) trên những bệnh nhân ung thư vú giai đoạn sớm
Nghiên cứu MO 28048 đánh giá độ an toàn và dung nạp của Herceptin dạng tiêm dưới da (SC) trong điều trị bổ trợ cho những bệnh nhân ung thư vú giai đoạn sớm có HER2 dương tính tham gia vào 2 nhóm hoặc sử dụng Herceptin lọ tiêm dưới da (SC) (N=1.868 bệnh nhân, bao gồm 20 bệnh nhân có điều trị tân bổ trợ) hoặc Herceptin tiêm dưới da có dùng dụng cụ hỗ trợ SID (SC SID) (N=710 bệnh nhân, bao gồm 21 bệnh nhân có điều trị tân bổ trợ). Tiền phân tích bao gồm những bệnh nhân có trung vị thời gian theo dõi lên đến 23,7 tháng. Không có tác dụng phụ mới được phát hiện. Kết quả này tương tự với dữ liệu an toàn đã được ghi nhận của Herceptin dạng truyền tĩnh mạch và dạng tiêm dưới da. Hơn nữa, điều trị cho những bệnh nhân ung thư vú giai đoạn sớm (điều trị bổ trợ) có trọng lượng cơ thể thấp bằng Herceptin tiêm dưới da (SC) liều cố định không làm giảm độ an toàn, nguy cơ gặp những biến cố bất lợi và biến cố bất lợi nghiêm trọng, so với các bệnh nhân có trọng lượng cơ thể cao hơn. Kết quả cuối cùng của nghiên cứu BO22227 với trung vị thời gian theo dõi hơn 70 tháng (xem mục Dược lý - Nghiên cứu hiệu quả/lâm sàng) phù hợp độ an toàn đã biết đối với Herceptin IV và Herceptin SC và không có tác dụng phụ mới được phát hiện.
Kinh nghiệm sau khi lưu hành
Bảng sau liệt kê các phản ứng bất lợi được xác định trong quá trình sau khi lưu hành Herceptin.
- xem Bảng 14.

Các biểu hiện bất thường khác
Bảng 15 liệt kê các biểu hiện bất thường được ghi nhận trên những bệnh nhân đã sử dụng Herceptin. Vì không có các mối liên hệ có tính nhân quả của các biểu hiện này với việc sử dụng Herceptin nên các biểu hiện này không được liệt kê vào các báo cáo phản ứng bất lợi theo quy định.
- xem Bảng 15.

Bảo quản

Herceptin SC
Bảo quản lọ thuốc trong tủ lạnh ở nhiệt độ 2^oC-8^oC (vùng khí hậu I-IV). Không để đông lạnh. Giữ nguyên lọ trong hộp carton để tránh ánh sáng.
Lọ thuốc không nên lưu trữ hơn 6 giờ ở nhiệt độ môi trường (không bảo quản trên 30^oC).
Herceptin IV
Lọ: Bảo quản ở nhiệt độ 2-8^oC.
Tuổi thọ của dung dịch sau khi pha
Lọ 440mg
Dung dịch sau khi pha với nước kìm khuẩn cho dung dịch tiêm từ lọ Herceptin 440mg, được cấp sẵn, ổn định trong 28 ngày khi được bảo quản ở nhiệt độ 2-8^oC. Dung dịch đã pha có chứa chất bảo quản và vì thế phù hợp cho việc dùng nhiều lần. Bất cứ phần dung dịch sau khi pha còn lại đều phải bị hủy bỏ sau 28 ngày. Nếu dùng nước vô khuẩn để pha lọ 440mg, dung dịch chỉ ổn định trong 24 giờ, và phải được hủy bỏ ngay sau đó.
Khi dùng Herceptin cho một bệnh nhân được biết là mẫn cảm với benzyl alcohol (xem mục Cảnh báo/Benzyl alcohol), Herceptin nên được pha với nước vô khuẩn để tiêm. Trong trường hợp Herceptin được pha với nước vô khuẩn để tiêm, nên dùng chỉ một liều cho mỗi lọ Herceptin. Dung dịch sau khi pha nên được sử dụng ngay lập tức. Bất cứ phần nào không sử dụng phải được hủy bỏ.
Không được làm đông lạnh dung dịch đã pha.
Lọ 150mg (chỉ sử dụng một lần)
Dung dịch sau khi pha ổn định về mặt vật lý và hóa học trong vòng 48 giờ ở nhiệt độ 2^oC-8^oC (không để đông lạnh) sau khi hoà tan với nước pha tiêm vô khuẩn.
Về mặt vi sinh học, dung dịch Herceptin sau khi pha loãng nên được sử dụng ngay lập tức. Nếu không sử dụng ngay, người sử dụng phải chịu trách nhiệm về thời gian và điều kiện bảo quản trước khi sử dụng, thường không vượt quá 24 giờ ở nhiệt độ 2-8^oC, trừ khi thao tác pha thuốc được tiến hành ở những điều kiện vô trùng được công nhận và kiểm soát.
Tuổi thọ của dung dịch truyền có chứa thuốc sau khi pha
Dung dịch truyền (dung dịch truyền sodium chloride 0,9%) có chứa thuốc sau khi pha ổn định về mặt vật lý và hoá học trong 24 giờ (không bảo quản trên 30^oC).
Về mặt vi sinh học, dung dịch truyền Herceptin nên được sử dụng ngay lập tức. Nếu không sử dụng ngay, người sử dụng phải chịu trách nhiệm về thời gian và điều kiện bảo quản trước khi sử dụng, thường không vượt quá 24 giờ ở nhiệt độ 2-8^oC, trừ khi thao tác pha thuốc được tiến hành ở những điều kiện vô trùng được công nhận và kiểm soát.

Phân loại ATC: L01XC03 - trastuzumab

Trình bày/Đóng gói

Bột đông khô pha dung dịch tiêm truyền: hộp 1 lọ 150mg, hộp 1 lọ 440mg + 1 lọ 20mL nước kìm khuẩn để tiêm có chứa benzyl alcohol.
Dung dịch tiêm: hộp 1 lọ 5mL.