Nhà sản xuất

Roche

Thành phần

Mỗi mL: Pertuzumab 30mg.

Mô tả

Thuốc điều trị kháng ung thư, kháng thể đơn dòng tái tổ hợp người IgG1.
Thuốc ngăn chặn HER2 bắt cặp (nhị hợp).
Mã ATC: L01XC13 pertuzumab.

Dược lý

Các đặc điểm dược lực học
Cơ chế hoạt động
Perjeta là một kháng thể đơn dòng tái tổ hợp nhân hóa gắn chuyên biệt vào vùng ngoại bào tham gia nhị trùng hóa (phân vùng II) của protein thụ thể yếu tố tăng trưởng thượng bì người (HER2), từ đó ngăn chặn sự bắt cặp dị hợp tử phụ thuộc ligand của HER2 với các HER khác cùng họ, bao gồm EGFR, HER3 và HER4. Kết quả là Perjeta ức chế sự phát tín hiệu nội bào của ligand thông qua hai con đường tín hiệu chính, men mitogen activated protein (MAP) kinase và phosphoinositide 3 kinase (PI3K). Việc ức chế hai con đường tín hiệu này lần lượt làm ngừng sự tăng trưởng tế bào và gây chết tế bào theo chương trình. Ngoài ra, Perjeta còn kích thích sự gây độc tế bào phụ thuộc kháng thể (ADCC).
Trong khi sử dụng Perjeta đơn lẻ gây ức chế sự tăng sinh tế bào khối u người, thì việc kết hợp Perjeta và Herceptin làm gia tăng đáng kể hoạt tính kháng khối u trong các mô hình ghép ngoại lai biểu hiện quá mức HER2.
Các nghiên cứu lâm sàng/hiệu quả
Sự biểu hiện quá mức HER2 được xét nghiệm ở phòng thí nghiệm trung tâm và được xác định là có IHC 3+ hoặc tỉ số khuếch đại ISH ≥2.0 trong các thử nghiệm được nêu dưới đây.
Ung thư vú di căn
Perjeta phối hợp với Herceptin và docetaxel
CLEOPATRA là một nghiên cứu lâm sàng pha III, đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng giả dược thực hiện trên 808 bệnh nhân bị ung thư vú di căn hoặc ung thư vú tái phát tại chỗ không thể phẫu thuật cắt bỏ có HER2 dương tính, chưa được điều trị với phác đồ kháng HER2 trước đó hoặc hóa trị liệu cho bệnh di căn. Các bệnh nhân được phân ngẫu nhiên theo tỉ lệ 1:1 vào nhóm điều trị giả dược cộng Herceptin và docetaxel, hoặc Perjeta cộng Herceptin và docetaxel. Việc phân nhóm ngẫu nhiên được phân tầng theo tình trạng điều trị trước đó (điều trị lần đầu hoặc đã điều trị bổ trợ/tân bổ trợ trước đó) và theo vùng địa lý (Châu Âu, Bắc Mỹ, Nam Mỹ và Châu Á). Những bệnh nhân đã được điều trị bổ trợ hoặc tân bổ trợ trước đó được yêu cầu có thời gian không bệnh ít nhất 12 tháng trước khi tuyển chọn vào nghiên cứu.
Perjeta và Herceptin được tiêm truyền tĩnh mạch như được khuyến cáo trong phần ''Liều lượng và Cách dùng''. Các bệnh nhân được điều trị với Perjeta và Herceptin cho tới khi bệnh tiến triển, đến khi bệnh nhân rút lui không tham gia nữa, hoặc tới khi xảy ra độc tính không xử trí được. Docetaxel được dùng với liều đầu tiên 75 mg/m² truyền tĩnh mạch mỗi 3 tuần với ít nhất 6 chu kỳ. Liều docetaxel có thể tăng lên 100 mg/m² tùy theo đánh giá của nghiên cứu viên nếu liều ban đầu được dung nạp tốt.
Tại thời điểm phân tích sơ khởi, số lượng chu kỳ điều trị thuốc nghiên cứu trung bình cho bệnh nhân là 16,2 trong nhóm dùng giả dược và 19,9 trong nhóm điều trị Perjeta.
Tiêu chí chính của nghiên cứu là tỉ lệ sống bệnh không tiến triển (PFS) dựa trên đánh giá của hội đồng đánh giá độc lập (IRF) và được định nghĩa là thời gian từ ngày phân nhóm ngẫu nhiên đến ngày bệnh tiến triển hoặc tử vong (do mọi nguyên nhân) nếu tử vong xảy ra trong vòng 18 tuần từ lần đánh giá khối u sau cùng. Các tiêu chí phụ là tỉ lệ sống còn toàn bộ (OS), PFS (theo đánh giá của nghiên cứu viên), tỉ lệ đáp ứng chung (ORR), thời gian đáp ứng, và thời gian đến khi triệu chứng tiến triển theo bảng câu hỏi FACT B QoL.
Đặc điểm nhân chủng học được cân bằng tốt (tuổi trung bình 54, đa số là người da trắng (59%) và tất cả là phụ nữ, ngoại trừ hai bệnh nhân). Khoảng một phần hai bệnh nhân trong mỗi nhóm điều trị có thụ thể nội tiết dương tính (được định nghĩa là thụ thể estrogen [ER] dương tính và/hoặc thụ thể progesterone [PgR] dương tính) và khoảng một phần hai bệnh nhân trong mỗi nhóm đã điều trị bổ trợ hoặc tân bổ trợ trước đó (192 bệnh nhân [47,3%] trong nhóm dùng giả dược so với 184 bệnh nhân [45,8%] trong nhóm điều trị Perjeta).
Tại thời điểm phân tích sơ khởi về tỉ lệ sống bệnh không tiến triển, tổng cộng có 242 bệnh nhân (59%) trong nhóm dùng giả dược và 191 bệnh nhân (47,5%) trong nhóm điều trị với Perjeta có bệnh tiến triển do IRF xác định hoặc tử vong trong vòng 18 tuần từ ngày đánh giá khối u lần cuối cùng.
Tại thời điểm phân tích ban đầu, nghiên cứu CLEOPATRA đã chứng minh sự cải thiện có ý nghĩa thống kê về PFS do IRF đánh giá (tỉ số nguy cơ [HR]=0,62, 95% CI=0,51; 0,75, p<0,0001) ở nhóm điều trị Perjeta so với nhóm giả dược, và sự gia tăng trung vị PFS 6,1 tháng (PFS trung bình 12,4 tháng trong nhóm giả dược so với 18,5 tháng trong nhóm điều trị Perjeta) (xem Hình 1). Các kết quả PFS đánh giá bởi nghiên cứu viên tương đồng với những kết quả quan sát thấy khi PFS được IRF đánh giá (PFS trung bình là 12,4 tháng ở nhóm giả dược so với 18,5 tháng ở nhóm Perjeta) (xem Bảng 1). Các kết quả nhất quán được ghi nhận ở các phân nhóm bệnh nhân đã được xác định trước bao gồm những phân nhóm dựa trên các yếu tố phân tầng vùng địa lý và đã điều trị bổ trợ/tân bổ trợ trước đó hoặc ung thư vú di căn mới (xem Hình 2).
Các kết quả về hiệu quả điều trị từ nghiên cứu CLEOPATRA được tóm tắt trong Bảng 1.
- xem Bảng 1, Hình 1 và Hình 2.

Tại phân tích ban đầu về hiệu quả, kết quả phân tích gian kỳ của OS cho thấy chiều hướng lợi ích sống còn nghiêng mạnh về nhóm điều trị Perjeta.
Kết quả phân tích gian kì OS, được thực hiện một năm sau phân tích sơ khởi về hiệu quả, đã chứng minh lợi ích về OS có ý nghĩa thống kê ở nhóm điều trị Perjeta (HR 0,66, p=0,0008). Trung vị thời gian đến khi tử vong ở nhóm dùng giả dược là 37,6 tháng trong khi vẫn chưa đạt được ở nhóm điều trị Perjeta.
Các phân tích cuối cùng OS được thực hiện khi 389 bệnh nhân đã chết (221 ở nhóm giả dược và 168 ở nhóm Perjeta). Lợi ích OS có ý nghĩa thống kê được duy trì ở nhóm Perjeta (HR 0,68, p=0,0002). Trung vị thời gian đến khi tử vong ở nhóm dùng giả dược là 40,8 tháng và 56,5 tháng ở nhóm dùng Perjeta (xem Bảng 1, Hình 3).
- xem Hình 3.

Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa hai nhóm điều trị về chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe đánh giá bằng thời gian đến khi triệu chứng tiến triển trên thang điểm phụ FACT-B TOI-PFB, định nghĩa là giảm 5 điểm trong thang điểm phụ (HR=0,97, 95% CI=0,81; 1,16). Trong một phân tích thăm dò, bệnh nhân điều trị với Perjeta phối hợp Herceptin và docetaxel có ít nguy cơ triệu chứng tiến triển theo thang điểm phụ ung thư vú FACT-B hơn (định nghĩa là giảm 2 điểm trong thang điểm phụ) so với những bệnh nhân điều trị Herceptin và docetaxel đơn lẻ (HR=0,78, 95% CI=0,65; 0,94).
BO17929
BO17929 là một nghiên cứu pha II, một nhóm quan sát, không phân nhóm ngẫu nhiên của Perjeta và được tiến hành trên những bệnh nhân HER2 dương tính đã điều trị trước đó với Herceptin. Nghiên cứu được chia thành 3 nhóm thuần tập.
Nhóm 1 và 2: có 66 bệnh nhân trong nhóm 1 và 2 điều trị ít nhất một liều Perjeta và Herceptin (tất cả dân số điều trị và tất cả bệnh nhân đã điều trị di căn trước đó; một nửa bệnh nhân điều trị di căn theo phác đồ bước hai, trong khi 35% điều trị di căn theo phác đồ bước ba và hơn nữa; ngoài ra, 71% đã dùng hóa trị liệu tân hỗ trợ). Tại thời điểm phân tích sơ khởi, trung vị thời gian điều trị trong nghiên cứu là 9 chu kỳ (27 tuần). Tại thời điểm phân tích sơ khởi, ORR và CBR được trình bày trong Bảng 2. Trung vị PFS và thời gian đến khi bệnh tiến triển (TTP) là 24 tuần. Trung vị thời gian đáp ứng là 11 tuần, và trung vị thời gian đáp ứng trong số những bệnh nhân đáp ứng là 25 tuần.
Nhóm 3: có 29 bệnh nhân điều trị ít nhất một chu kỳ với Perjeta. Trong số 29 bệnh nhân, có 12 người chỉ tham gia vào pha dùng đơn trị liệu, 17 người tiếp tục điều trị Perjeta và Herceptin khi có bằng chứng tiến triển bệnh khi dùng Perjeta đơn độc. Tất cả 29 bệnh nhân có bệnh tiến triển khi điều trị bước một cho bệnh di căn, và 41,4% cũng bị tiến triển sau khi điều trị bước hai. Tất cả bệnh nhân trong tập hợp 3 dùng ít nhất một liều đầy đủ Perjeta. Bệnh nhân dùng Perjeta và Herceptin điều trị trung bình tổng cộng 12 chu kỳ. Bảng 2 cho thấy việc điều trị Perjeta đơn lẻ có hoạt tính yếu ở những bệnh nhân đã thất bại với Herceptin (cột giữa). Các đáp ứng này xảy ra trên những bệnh nhân có tiến triển bệnh lý gần đây khi dùng riêng lẻ mỗi kháng thể. Ngoài ra có 3 bệnh nhân có bệnh ổn định kéo dài sáu tháng hoặc hơn với tỉ lệ có lợi ích lâm sàng nhìn chung là 35,3%.
- xem Bảng 2.

Ung thư vú giai đoạn sớm
NEOSPHERE (WO20697)
NEOSPHERE là một nghiên cứu đa trung tâm, ngẫu nhiên pha II được tiến hành trên 417 bệnh nhân ung thư vú HER2 (+), tiến triển tại chỗ hoặc dạng viêm (T2-4d), có khả năng phẫu thuật được sắp lịch để tiến hành liệu pháp tân bổ trợ. Bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên để điều trị một trong bốn phác đồ điều trị tân bổ trợ trước khi phẫu thuật như sau: Herceptin phối hợp với docetaxel, Perjeta phối hợp với Herceptin và docetaxel, Perjeta phối hợp với Herceptin, hoặc Perjeta phối hợp với docetaxel. Sự ngẫu nhiên được phân chia theo loại ung thư vú (có thể phẫu thuật được, tiến triển tại chỗ, hoặc dạng viêm) và tình trạng estrogen (ER) hoặc progesterone (PgR) dương tính.
Perjeta và Herceptin được truyền tĩnh mạch (xem phần ''Liều lượng và Cách dùng'' trong bốn chu kỳ. Sau phẫu thuật, tất cả các bệnh nhân được điều trị ba chu kỳ 5-Fluorouracil (600 mg/m²), epirubicin (90 mg/m²), cyclophosphamid (600 mg/m²) (FEC) tiêm truyền tĩnh mạch mỗi ba tuần và Herceptin tiêm truyền tĩnh mạch mỗi ba tuần để hoàn thành một năm điều trị. Nhóm bệnh nhân dùng Perjeta phối hợp với Herceptin và docetaxel được tiêm truyền tĩnh mạch docetaxel mỗi ba tuần trong bốn chu kỳ trước khi dùng FEC sau khi phẫu thuật, do đó tất cả các bệnh nhân đều nhận được liều tích lũy tương đương với phác đồ hóa chất phối hợp với Herceptin.
Tiêu chí chính của nghiên cứu là tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn về mô học (pCR) ở vú (ypT0/is). Tiêu chí phụ là tỷ lệ đáp ứng lâm sàng, tỷ lệ phẫu thuật bảo tồn vú (chỉ T2-3), thời gian sống không bệnh (DFS), và PFS. Tiêu chí thăm dò bổ sung là tỷ lệ pCR bao gồm tình trạng hạch (ypT0/isN0 và ypT0N0).
Về mặt đặc điểm bệnh nhân là cân bằng (tuổi trung bình là 49-50 tuổi, đa số là người da trắng (71%)) và tất cả đều là nữ. Tổng thể 7% bệnh nhân bị ung thư vú dạng viêm, 32% bệnh nhân ung thư vú tiến tiển tại chỗ và 61% ung thư vú có thể phẫu thuật được. Khoảng một nửa số bệnh nhân trong mỗi nhóm điều trị có tình trạng thụ thể nội tiết dương tính (được định nghĩa như ER dương tính và/hoặc PgR dương tính).
Kết quả nghiên cứu được trình bày trong Bảng 3. Có sự cải thiện có ý nghĩa lâm sàng và ý nghĩa thống kê tỉ lệ pCR (ypT0/is) đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân dùng Perjeta phối hợp với Herceptin và docetaxel so với các bệnh nhân điều trị Herceptin phối hợp docetaxel (45,8% so với 29,0%, giá trị p=0,0141). Một hệ thống nhất quán của các kết quả đã được quan sát thấy bất kể định nghĩa pCR.
Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn về mô học (pCR) cũng như tầm quan trọng của cải thiện với Perjeta ở phân nhóm bệnh nhân có thụ thể nội tiết dương tính thấp hơn so với phân nhóm bệnh nhân có thụ thể nội tiết âm tính (5,9% với 26,0% và 27,3% với 63,2%, theo thứ tự).
TRYPHAENA (BO22280)
TRYPHAENA là một nghiên cứu lâm sàng đa trung tâm, ngẫu nhiên, Pha ll tiến hành trên 225 bệnh nhân ung thư vú HER2 dương tính, tiến triển tại chỗ, hoặc dạng viêm (T2-4d); có thể phẫu thuật.
Bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên để điều trị một trong ba phác đồ điều trị tân bổ trợ trước khi phẫu thuật như sau: 3 chu kỳ FEC, tiếp theo là 3 chu kỳ docetaxel, tất cả đều phối hợp với Perjeta và Herceptin; 3 chu kỳ của FEC đơn trị, tiếp theo là 3 chu kỳ docetaxel và Herceptin phối hợp với Perjeta, hoặc 6 chu kỳ TCH phối hợp với Perjeta. Sự ngẫu nhiên được phân chia theo loại ung thư vú (có thể phẫu thuật, tiến triển tại chỗ, hoặc viêm) và ER dương tính và/hoặc PgR dương tính.
Perjeta và Herceptin được truyền tĩnh mạch như hướng dẫn tại phần ''Liều lượng và Cách dùng''. 5-Fluorouracil (500 mg/m²), epirubicin (100 mg/m²), cyclophosphamide (600 mg/m²) được tiêm truyền tĩnh mạch mỗi ba tuần trong 3 chu kỳ. Docetaxel được tiêm truyền tĩnh mạch với liều khởi đầu là 75 mg/m² mỗi ba tuần với các lựa chọn tăng liều lên 100 mg/m² tùy theo quyết định của bác sỹ điều trị nếu liều khởi đầu được dung nạp tốt. Tuy nhiên, ở nhóm Perjeta phối hợp với TCH, docetaxel được tiêm truyền tĩnh mạch 75 mg/m² mà không tăng liều, và carboplatin (AUC 6) được tiêm truyền tĩnh mạch mỗi ba tuần. Sau phẫu thuật, tất cả các bệnh nhân được tiêm truyền tĩnh mạch Herceptin mỗi 3 tuần cho đủ một năm.
Tiêu chí chính của nghiên cứu là tính an toàn trên tim mạch trong suốt quá trình điều trị tân bổ trợ. Tiêu chí phụ là tỷ lệ pCR ở vú (ypT0/is), DFS, PFS và OS.
Về mặt đặc điểm bệnh nhân là cân bằng (tuổi trung bình là 49-50 tuổi, đa số là người da trắng (77%)) và tất cả đều là nữ. Tổng thể, 6% bệnh nhân bị ung thư vú dạng viêm, 25% là ung thư vú tiến triển tại chỗ và 69% là ung thư vú có thể phẫu thuật, với khoảng một nửa các bệnh nhân trong mỗi nhóm điều trị có tình trạng ER dương tính và/hoặc PgR dương tính.
Tỷ lệ pCR cao đã được quan sát thấy ở cả 3 nhóm điều trị (xem Bảng 3). Một hệ thống nhất quán của các kết quả đã được quan sát thấy bất kể định nghĩa pCR. Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn về mặt mô học (pCR) ở phân nhóm bệnh nhân có thụ thể nội tiết dương tính thấp hơn so với phân nhóm bệnh nhân có thụ thể nội tiết âm tính (46,2% với 50,0% và 65,0% với 83,8%, theo thứ tự).
- xem Bảng 3.

BERENICE (WO29217)
BERENICE là một nghiên cứu pha II không ngẫu nhiên, nhãn mở, đa trung tâm, đa quốc gia được tiến hành ở 401 bệnh nhân ung thư vú HER2 dương tính tiến triển tại chỗ, dạng viêm, hoặc ung thư vú giai đoạn sớm có HER2 dương tính.
Nghiên cứu BERENICE tiến hành trên hai nhóm bệnh nhân song song. Các bệnh nhân phù hợp với điều trị tân bổ trợ bằng Herceptin kết hợp với hóa trị liệu anthracycline/taxan đã được dùng một trong hai phác đồ sau đây trước khi phẫu thuật:
Nhóm A - 4 chu kỳ doxorubicin và cyclophosphamide hai tuần dùng một lần (phác đồ hóa trị liều dày AC) theo sau là 4 chu kỳ Perjeta kết hợp với Herceptin và paclitaxel.
Nhóm B - 4 chu kỳ FEC theo sau là 4 chu kỳ Perjeta kết hợp với Herceptin và docetaxel.
Perjeta và Herceptin được tiêm truyền tĩnh mạch như hướng dẫn trong phần ''Liều lượng và Cách dùng''. Doxorubicin 60 mg/m² IV và cyclophosphamide 600 mg/m² IV mỗi 2 tuần (ddAC) trong bốn chu kỳ (chu kỳ 1-4) với sự hỗ trợ của G-CSF (yếu tố kích thích tạo bạch cầu hạt) theo quyết định của nghiên cứu viên, theo sau là paclitaxel 80 mg/m² IV hàng tuần trong 12 tuần (chu kỳ 5-8), với Perjeta và Herceptin 3 tuần một lần trong chu kỳ 5-8 (từ khi bắt đầu dùng paclitaxel, bốn chu kỳ của Perjeta và Herceptin trong thời gian điều trị tân bổ trợ). 5-Fluorouracil (500 mg/m²), epirubicin (100 mg/m²), cyclophosphamide (600 mg/m²) được tiêm truyền tĩnh mạch mỗi ba tuần trong 4 chu kỳ. Docetaxel được dùng với liều ban đầu là 75 mg/m² truyền tĩnh mạch mỗi ba tuần với mức tăng liều lên 100 mg/m² theo quyết định của nghiên cứu viên nếu liều ban đầu được dung nạp tốt. Sau phẫu thuật, tất cả các bệnh nhân đều được dùng Perjeta và Herceptin tiêm truyền tĩnh mạch mỗi 3 tuần, để hoàn thành một năm điều trị.
Tiêu chí chính của nghiên cứu này là tính an toàn trên tim mạch trong khoảng thời gian điều trị tân bổ trị của nghiên cứu (xem phần Tác dụng ngoại ý). Các tiêu chí phụ chính vào thời điểm phân tích ban đầu là tính an toàn của điều trị tân bổ trợ và tỷ lệ pCR ở vú và hạch (tức là ypT0/is ypN0). Các kết cục lâm sàng và an toàn lâu dài cũng sẽ được đánh giá (IDFS, EFS và OS chưa có).
Đặc điểm nhân khẩu học của bệnh nhân được cân bằng giữa các nhóm. Độ tuổi trung bình của bệnh nhân là 49 tuổi, phần lớn bệnh nhân là người da trắng (83%) và tất cả bệnh nhân đều là nữ. Khoảng hai phần ba bệnh nhân (64,3% [n=128] ở nhóm nhóm A và 61,7% [n=124] ở nhóm B) có thụ thể nội tiết dương tính.
Tỷ lệ pCR cao được quan sát ở cả hai nhóm điều trị, với tỉ lệ pCR (ypT0/is ypN0) là 61,8% ở nhóm A và 60,7% ở nhóm B. Một mô hình kết quả nhất quán đã được ghi nhận bất kể định nghĩa pCR. Tỷ lệ pCR thấp hơn trong nhóm bệnh nhân có thụ thể nội tiết dương tính so với những bệnh nhân có thụ thể nội tiết âm tính ở cả hai nhóm (51,6% đến 81,5% và 57,3% đến 68,0%).
APHINITY (BO25126)
APHINITY là một nghiên cứu pha III, mù đôi, ngẫu nhiên, đa trung tâm, có đối chứng giả dược, được tiến hành trên 4804 bệnh nhân ung thư vú giai đoạn sớm có HER2 dương tính, và khối u nguyên phát đã được cắt bỏ trước khi tham gia nghiên cứu. Bệnh nhân sau đó được phân ngẫu nhiên để điều trị bổ trợ với Perjeta hoặc giả dược, kết hợp với Herceptin và hóa trị liệu. Các nghiên cứu viên đã lựa chọn một trong các phác đồ hóa trị liệu chứa anthracycline hoặc không chứa anthracycline dưới đây cho từng bệnh nhân:
• 3 hoặc 4 chu kỳ FEC hoặc 5-fluorouracil, doxorubicin và cyclophosphamide (FAC), tiếp theo là 3 hoặc 4 chu k ỳ docetaxel hoặc 12 chu kỳ paclitaxel hàng tuần
• 4 chu kỳ AC hoặc EC, tiếp theo là 3 hoặc 4 chu kỳ docetaxel hoặc 12 chu kỳ paclitaxel hàng tuần
• 6 chu kỳ docetaxel kết hợp với carboplatin
Perjeta và Herceptin được tiêm truyền tĩnh mạch (xem mục ''Liều lượng và Cách dùng'') mỗi 3 tuần bắt đầu vào ngày 1 của chu kỳ đầu tiên chứa taxan, tổng cộng 52 tuần (tối đa 18 chu kỳ) hoặc cho đến khi tái phát, ngừng thuốc do độc tính không quản lý được hoặc bệnh nhân muốn ngừng. Liều chuẩn 5-fluorouracil, epirubicin, doxorubicin, cyclophosphamide, docetaxel, paclitaxel và carboplatin đã được áp dụng. Sau khi hoàn thành hoá trị liệu, bệnh nhân được xạ trị và/hoặc dùng liệu pháp nội tiết theo tiêu chuẩn lâm sàng của địa phương.
Tiêu chí chính của nghiên cứu là sống còn không bệnh xâm lấn (IDFS), được định nghĩa là thời gian từ lúc phân ngẫu nhiên đến lúc xuất hiện biến cố đầu tiên của sự tái phát ung thư vú xâm lấn tại khu vực hoặc tại chỗ cùng bên, tái phát xa, ung thư vú xâm lấn đối bên, hoặc tử vong do bất kỳ nguyên nhân nào.
Đặc điểm nhân khẩu học cân bằng giữa hai nhóm điều trị. Tuổi trung bình là 51 tuổi, và trên 99% bệnh nhân là nữ. Phần lớn bệnh nhân có hạch dương tính (63%) và/hoặc thụ thể nội tiết dương tính (64%) và là người da trắng (71%).
Sau trung vị thời gian theo dõi 45,4 tháng, nghiên cứu APHINITY đã chứng minh bệnh nhân được phân ngẫu nhiên dùng Perjeta giảm 19% nguy cơ tái phát hoặc tử vong so với bệnh nhân dùng giả dược (hazard ratio [HR] = 0,81).
Kết quả nghiên cứu APHINITY được tóm tắt trong Bảng 4 và Hình 4, 5.
- xem Bảng 4 & Hình 4.

Ước tính IDFS tại thời điểm 4 năm là 92,3% ở nhóm dùng Perjeta so với 90,6% ở nhóm dùng giả dược. Vào thời điểm ước tính, trung vị thời gian theo dõi là 45,4 tháng.
Kết quả phân tích dưới nhóm
Các kết quả nhất quán đã được ghi nhận ở đa số các phân nhóm bệnh nhân được xác định trước. Lợi ích của Perjeta rõ ràng hơn ở các bệnh nhân ở một số nhóm có nguy cơ cao nhất định, đặc biệt là những bệnh nhân hạch dương tính hoặc thụ thể nội tiết âm tính (xem Hình 5).
- xem Hình 5.

Ước tính tỷ lệ IDFS trong phân nhóm hạch dương tính là 92,0% so với 90,2% tại thời điểm 3 năm và 89,9% so với 86,7% tại thời điểm 4 năm ở bệnh nhân điều trị bằng Perjeta so với bệnh nhân điều trị bằng giả dược. Trong phân nhóm hạch âm tính, ước tính t ỷ lệ IDFS là 97,5% so với 98,4% tại thời điểm 3 năm và 96,2% so với 96,7% tại thời điểm 4 năm ở bệnh nhân điều trị bằng Perjeta so với bệnh nhân điều trị bằng giả dược.
Trong phân nhóm thụ thể nội tiết dương tính, ước tính IDFS là 94,8% so với 94,4% tại thời điểm 3 năm và 93,0% so với 91,6% tại thời điểm 4 năm ở bệnh nhân điều trị bằng Perjeta so với bệnh nhân điều trị bằng giả dược. Trong phân nhóm thụ thể nội tiết âm tính, ước tính IDFS là 92,8% so với 91,2% tại thời điểm 3 năm và 91,0% so với 88,7% tại thời điểm 4 năm ở bệnh nhân điều trị bằng Perjeta so với bệnh nhân điều trị bằng giả dược.
Các kết quả do bệnh nhân báo cáo (PRO)
Tiêu chí phụ bao gồm đánh giá tình trạng sức khoẻ toàn thể do bệnh nhân báo cáo, vai trò và chức năng thể chất, và các triệu chứng điều trị sử dụng các bảng câu hỏi EORTC QLQ-C30 và EORTC QLQ-BR23. Trong các phân tích kết quả do bệnh nhân báo cáo, sự khác biệt 10 điểm được xem là có ý nghĩa lâm sàng.
Chức năng thể chất của bệnh nhân, tình trạng sức khoẻ toàn thân và điểm tiêu chảy cho thấy có sự thay đổi có ý nghĩa lâm sàng trong suốt quá trình hóa trị liệu ở cả hai nhóm điều trị. Điểm giảm trung bình từ lúc bắt đầu điều trị tại thời điểm đó về chức năng thể chất là -10,7 (95% CI - 11,4-10,0) ở nhóm Perjeta và -10,6 (95% CI - 11,4-9,9) ở nhóm giả dược; tình trạng sức khoẻ toàn thân là -11,2 (95% CI- 12,2-10,2) ở nhóm Perjeta và -10,2 (95% CI - 11,1-9,2) ở nhóm giả dược. Triệu chứng tiêu chảy tăng lên +22.3 (95% CI - 21,0-23.6) ở nhóm Perjeta so với +9.2 (95% CI - 8,2-10,2) trong nhóm dùng giả dược.
Sau đó ở cả hai nhóm, chức năng thể chất và điểm trạng thái sức khoẻ toàn thân đã hồi phục về mức ban đầu trong quá trình điều trị nhắm trúng đích. Các triệu chứng tiêu chảy hồi phục lại sau khi kết thúc điều trị bằng liệu pháp HER2 ở nhóm có Perjeta. Việc kết hợp Perjeta và Herceptin cùng với hóa trị liệu không ảnh hưởng đến chức năng vai trò tổng thể của bệnh nhân trong quá trình nghiên cứu.
Tính sinh miễn dịch
Các bệnh nhân trong thử nghiệm then chốt CLEOPATRA được kiểm tra tại nhiều thời điểm để tìm các kháng thể kháng thuốc (ATA) với Perjeta. 6,7% (25/372) bệnh nhân trong nhóm giả dược và 3,3% bệnh nhân (13/389) bệnh nhân điều trị Perjeta được kiểm tra có kết quả dương tính với ADA. Trong nghiên cứu BERENICE, 4,1% (16/392) bệnh nhân điều trị Perjeta được kiểm tra có kết quả dương tính với ADA. Không có bệnh nhân nào trong số các bệnh nhân này xảy ra các phản ứng quá mẫn/sốc phản vệ liên quan rõ rệt tới ADA.
Các kết quả định lượng tính sinh miễn dịch phụ thuộc rất nhiều vào một số yếu tố như độ nhạy và tính đặc hiệu, phương pháp, xử lý mẫu, thời gian thu thập mẫu, các thuốc dùng đồng thời và bệnh chính. Vì những lý do này nên việc so sánh tỉ lệ kháng thể kháng Perjeta với tỉ lệ kháng thể kháng các thuốc khác có thể không chính xác.
Các tính chất dược động học
Xuyên suốt nhiều thử nghiệm lâm sàng với các chỉ định khác nhau, pertuzumab cho thấy không có thay đổi trong độ thanh thải thuốc ở liều 2-25 mg/kg. Dựa trên phân tích dược động học quần thể trên 481 bệnh nhân, độ thanh thải trung bình (CL) của pertuzumab là 0,235 L/ngày và thời gian bán thải trung bình là 18 ngày.
Phân tích dược động học quần thể cũng cho thấy không có sự khác biệt về tuổi, giới và chủng tộc (người Nhật Bản so với người không phải Nhật Bản). Kết quả albumin ban đầu và trọng lượng gầy của cơ thể là những đồng biến số quan trọng nhất ảnh hưởng tới CL. Độ thanh thải giảm ở những bệnh nhân có nồng độ albumin ban đầu cao hơn, và tăng ở những bệnh nhân có trọng lượng gầy cơ thể cao hơn. Tuy nhiên các phân tích độ nhạy thực hiện ở liều khuyến cáo và lịch trình điều trị của Perjeta cho thấy ở những giá trị cực đại của hai đồng biến số này, không có ảnh hưởng đáng kể nào lên khả năng đạt các nồng độ ở trạng thái ổn định, được xác định qua các mô hình tiền lâm sàng ghép khối u ngoại lai. Do đó, không cần điều chỉnh liều Perjeta dựa theo các đồng biến số này.
Kết quả dược động học của pertuzumab trong nghiên cứu NEOSPHERE và APHINITY đồng nhất với các dự đoán từ mô hình dược động học dân số trước đó. Không có sự khác biệt về dược động học của pertuzumab ở những bệnh nhân ung thư vú giai đoạn sớm so với những bệnh nhân ung thư vú di căn.
Hấp thu: Pertuzumab được sử dụng qua đường truyền tĩnh mạch.
Phân phối: Xuyên suốt qua tất cả thử nghiệm lâm sàng, thể tích phân phối ở khoang trung tâm (Vc) và ngoại vi (Vp) trên bệnh nhân tiêu biểu lần lượt là 3,11 L và 2,46 L.
Chuyển hóa: Chuyển hóa của pertuzumab không được nghiên cứu trực tiếp. Các kháng thể được thải trừ chủ yếu bằng dị hóa.
Thải trừ: Trung vị độ thanh thải (CL) của pertuzumab là 0,235 L/ngày và trung vị thời gian bán thải là 18 ngày.
Dược động học ở các đối tượng đặc biệt
Người già: Không có nghiên cứu chuyên biệt về pertuzumab trên bệnh nhân là người già. Trong một phân tích dược động học quần thể, tuổi tác không gây ảnh hưởng đáng kể đến dược động học của pertuzumab. Trong phân tích này, có 32,5% bệnh nhân (N=143) trên ≥65 tuổi và 9,1% bệnh nhân (N=40) trên ≥75 tuổi.
Suy thận: Không thực hiện nghiên cứu dược động học chính thức nào trên bệnh nhân suy thận. Dựa trên kết quả phân tích dược động học quần thể, suy thận dự kiến không gây ảnh hưởng tới sự phơi nhiễm với pertuzumab; tuy nhiên phân tích dược động học quần thể này chỉ bao gồm một số dữ liệu hạn chế về các bệnh nhân suy thận trung bình và nặng.
Tính an toàn tiền lâm sàng
Tính gây ung thư: Không thực hiện các nghiên cứu dài hạn trên động vật để đánh giá độc tính gây ung thư của pertuzumab.
Độc tính di truyền: Không thực hiện các nghiên cứu đánh giá độc tính gây đột biến của pertuzumab.
Suy giảm khả năng sinh sản: Không thực hiện nghiên cứu chuyên biệt trên hệ sinh sản ở các động vật để đánh giá tác động của Perjeta. Không quan sát thấy tác dụng ngoại ý trên cơ quan sinh sản của khỉ cynomolgus đực và cái trong các nghiên cứu độc tính với liều lặp lại kéo dài tới sáu tháng.
Độc tính sinh sản: Các nghiên cứu độc tính sinh sản đã được thực hiện trên khỉ cynomolgus với liều ban đầu từ 30 tới 150 mg/kg và liều duy trì từ 10 tới 100 mg/kg để đạt được các mức phơi nhiễm tương ứng với trên lâm sàng. Pertuzumab truyền tĩnh mạch từ ngày mang thai thứ 19 cho tới ngày thứ 50 (giai đoạn hình thành các cơ quan) cho thấy có độc tính phôi phụ thuộc liều, trong đó liều tăng làm chết phôi thai/thai trong thời gian giữa ngày thai kỳ thứ 25 tới 70. Làm chậm phát triển thận và thiểu ối được phát hiện vào ngày thai kỳ thứ 100.
Khác: Trên khỉ cynomolgus, truyền tĩnh mạch pertuzumab mỗi tuần với liều lên tới 150 mg/kg/liều được dung nạp tốt. Với những liều 15 mg/kg và cao hơn, ghi nhận có xảy ra tiêu chảy liên quan tới điều trị với mức độ nhẹ và không thường xuyên. Trong nhóm phụ những con khỉ dùng liều kéo dài (liều mỗi 7 tới 26 tuần) xảy ra các đợt tiêu chảy mất nước, được xử trí bằng bù nước qua truyền tĩnh mạch.

Chỉ định/Công dụng

Ung thư vú di căn
Perjeta được chỉ định điều trị kết hợp với Herceptin và docetaxel cho bệnh nhân ung thư vú di căn hoặc ung thư vú tái phát tại chỗ không thể phẫu thuật được, có HER2 dương tính, chưa được điều trị với liệu pháp kháng HER2 hoặc hóa trị liệu đối với ung thư di căn.
Ung thư vú giai đoạn sớm
Perjeta phối hợp với Herceptin và hóa trị để điều trị:
· tân bổ trợ cho những bệnh nhân ung thư vú có HER2 dương tính, tiến triển tại chỗ, viêm hoặc ung thư vú giai đoạn sớm (hoặc đường kính khối u >2cm, hoặc có hạch dương tính) như là một phần trong phác đồ điều trị hoàn chỉnh cho bệnh nhân ung thư vú giai đoạn sớm (xem phần Liều lượng và Cách dùng và Thử nghiệm lâm sàng).
· bổ trợ cho những bệnh nhân ung thư vú giai đoạn sớm có HER2 dương tính có nguy cơ tái phát cao (xem phần Thử nghiệm lâm sàng).

Liều lượng & Cách dùng

Tổng quát
Bệnh nhân điều trị với Perjeta cần phải có khối u HER2 dương tính, được định nghĩa là có điểm 3+ theo xét nghiệm hóa mô miễn dịch (IHC) hoặc là tỷ lệ ≥2,0 theo xét nghiệm lai tại chỗ (ISH) được đánh giá bằng một thử nghiệm đã được kiểm định.
Để đảm bảo kết quả chính xác và có tính lặp lại, các xét nghiệm cần được thực hiện trong phòng xét nghiệm chuyên khoa, nơi có thể đảm bảo sự xác thực của các quy trình xét nghiệm.
Để được hướng dẫn đầy đủ về việc thực hiện xét nghiệm và diễn giải xin vui lòng tham khảo tờ thông tin về xét nghiệm HER2 đã được kiểm định.
Nếu muốn chuyển qua một sản phẩm thuốc sinh học khác, cần sự đồng ý của bác sĩ điều trị.
Để tránh sai sót khi sử dụng thuốc, cần kiểm tra nhãn thuốc để bảo đảm thuốc được chuẩn bị và sử dụng đúng là Perjeta.
Perjeta phải được dùng dưới sự giám sát của bác sĩ có kinh nghiệm điều trị bệnh nhân ung thư.
Perjeta phải được pha loãng bởi nhân viên y tế và được tiêm truyền tĩnh mạch. Không được tiêm hoặc bơm tĩnh mạch.
Ung thư vú giai đoạn sớm và di căn
Liều khởi đầu của Perjeta  được khuyến cáo là 840 mg tiêm truyền tĩnh mạch trong 60 phút, tiếp theo mỗi 3 tuần sau đó là liều 420 mg được truyền tĩnh mạch từ 30 đến 60 phút. Việc theo dõi nên được hoàn thành trước lần truyền tiếp theo của Herceptin hoặc hóa trị liệu (xem phần Cảnh báo).
Perjeta và Herceptin nên được truyền tuần tự và có thể được truyền theo bất kỳ thứ tự nào.
Khi sử dụng chung với Perjeta, Herceptin được khuyến nghị dùng với lịch truyền 3 tuần theo các cách như sau:
· truyền tĩnh mạch với liều khởi đầu là 8 mg/kg theo lịch trình mỗi 3 tuần, tiếp theo mỗi 3 tuần sau đó với liều 6 mg/kg trọng lượng cơ thể.
hoặc
· liều cố định Herceptin dạng tiêm dưới da (SC) (600mg) cho liều ban đầu và cứ mỗi 3 tuần sau đó bất kể trọng lượng cơ thể bệnh nhân.
Ở những bệnh nhân dùng taxan, nên dùng Perjeta và Herceptin trước khi dùng taxan. Khi sử dụng chung với Perjeta, khuyến nghị liều khởi đầu của docetaxel là 75 mg/m².
Ở những bệnh nhân dùng phác đồ chứa anthracycline, Perjeta và Herceptin nên được dùng sau khi hoàn thành toàn bộ phác đồ anthracycline.
Ung thư vú di căn (MBC)
Perjeta nên được sử dụng kết hợp với Herceptin và docetaxel cho đến khi bệnh tiến triển hoặc độc tính không quản lý được. Điều trị với Perjeta và Herceptin có thể tiếp tục ngay cả khi ngừng điều trị bằng docetaxel.
Ung thư vú giai đoạn sớm (EBC)
Trong điều trị tân bổ trợ (trước phẫu thuật), khuyến cáo bệnh nhân nên được điều trị với Perjeta trong 3 đến 6 chu kỳ phụ thuộc vào phác đồ được chọn phối hợp với Herceptin và hóa trị (xem phần Dược lý - Nghiên cứu lâm sàng/hiệu quả).
Trong điều trị bổ trợ (sau phẫu thuật), Perjeta nên được dùng phối hợp với Herceptin trong tổng cộng một năm (tối đa 18 chu kỳ hoặc cho đến khi bệnh tái phát, hoặc độc tính không quản lý được, tùy tình huống nào xảy ra trước), như một phần của phác đồ hoàn chỉnh điều trị ung thư vú giai đoạn sớm, bao gồm hóa trị chuẩn chứa anthracycline và/hoặc taxan. Perjeta và Herceptin nên được bắt đầu truyền vào ngày 1 của chu kỳ chứa taxan đầu tiên và nên tiếp tục ngay cả khi hóa trị được ngưng (xem phần Dược lý - Nghiên cứu lâm sàng/hiệu quả).
Những bệnh nhân bắt đầu dùng Perjeta và Herceptin trong điều trị tân bổ trợ cần tiếp tục điều trị bổ trợ bằng Perjeta và Herceptin để hoàn thành phác đồ 1 năm.
Hoãn hoặc quên liều: Bảng 5 cho những khuyến cáo liên quan đến hoãn hoặc quên liều.
- xem Bảng 5.

Điều chỉnh liều
Nên ngưng Perjeta nếu ngưng điều trị Herceptin.
Không khuyến nghị giảm liều đối với Perjeta và Herceptin (xem thông tin ghi toa Herceptin).
Đối với chỉnh liều các hóa chất khác, xem thông tin ghi toa của các thuốc liên quan.
Phản ứng liên quan đến tiêm truyền
Giảm tốc độ truyền hoặc ngưng truyền Perjeta nếu bệnh nhân có phản ứng liên quan đến tiêm truyền.
Phản ứng quá mẫn/sốc phản vệ
Nên ngưng tức thì và vĩnh viễn việc tiêm truyền thuốc nếu bệnh nhân bị phản ứng quá mẫn nghiêm trọng (ví dụ sốc phản vệ) (xem phần Cảnh báo).
Rối loạn chức năng thất trái
Xem phần Cảnh báo để biết thông tin về các khuyến cáo liều lượng trong trường hợp rối loạn chức năng thất trái.
Hướng dẫn về liều lượng đặc biệt
Trẻ em: Tính an toàn và hiệu quả của Perjeta ở trẻ em và thiếu niên dưới 18 tuổi chưa được xác lập.
Người cao tuổi: Không cần chỉnh liều ở bệnh nhân ≥65 tuổi (xem phần Cảnh báo - Sử dụng ở người cao tuổi).
Suy giảm chức năng thận: Không cần chỉnh liều Perjeta ở bệnh nhân có suy thận nhẹ và vừa. Không có khuyến cáo nào về liều lượng cho bệnh nhân suy thận nặng vì chưa có đủ dữ liệu dược động học (xem phần Dược động học ở những dân số đặc biệt).
Suy giảm chức năng gan: Tính an toàn và hiệu quả của Perjeta không được nghiên cứu trên bệnh nhân suy gan.

Hướng dẫn pha thuốc

Thuốc Perjeta chỉ được dùng liều đơn qua đường truyền tĩnh mạch.
Perjeta không có chất bảo quản kháng khuẩn. Do đó phải đảm bảo sự vô khuẩn của dung dịch pha truyền, và phải do nhân viên y tế chuẩn bị.
Thuốc Perjeta phải do nhân viên y tế chuẩn bị, sử dụng kỹ thuật tiệt trùng.
14 mL dung dịch cô đặc thuốc Perjeta nên được lấy từ lọ và pha loãng trong túi PVC hoặc polyolefin không PVC chứa 250 mL dịch truyền NaCl 0,9%. Không lấy nước muối ra khỏi túi dịch truyền.
Với liều ban đầu, cần dùng 2 lọ và sau khi pha loãng, nồng độ pertuzumab trong dung dịch là 3,0 mg/mL, với liều tiếp theo, cần dùng 1 lọ, và sau khi pha loãng, nồng độ pertuzumab trong dung dịch là 1,6 mg/mL.
Không được dùng dung dịch Dextrose (5%) (xem phần Tương kỵ).
Trộn bằng cách xoay ngược túi thuốc nhẹ nhàng để tránh tạo bọt.
Các thuốc dùng đường tiêm truyền phải được kiểm tra bằng mắt các cặn lắng và sự mất màu sắc trước khi dùng. Thuốc phải được dùng liền sau khi chuẩn bị (xem phần Bảo quản).

Cảnh báo

Tổng quát
Nhằm cải thiện việc truy xuất nguồn gốc của sản phẩm thuốc sinh học, tên thương mại và số lô của thuốc sử dụng phải được ghi rõ trong hồ sơ của bệnh nhân.
Rối loạn chức năng thất trái
Đã có báo cáo về việc làm suy giảm phân suất tống máu thất trái (LVEF) của các thuốc ức chế hoạt động HER2 bao gồm Perjeta. Tỷ lệ rối loạn chức năng tâm thu thất trái có triệu chứng (LVD [suy tim sung huyết]) cao hơn ở những bệnh nhân điều trị Perjeta kết hợp với Herceptin và hóa trị so với Herceptin kết hợp hóa trị. Bệnh nhân đã điều trị trước đó bằng anthracycline hoặc xạ trị trước đó ở vùng ngực có thể có nguy cơ giảm LVEF cao hơn. Phần lớn các trường hợp suy tim có triệu chứng được báo cáo trong điều trị bổ trợ là ở những bệnh nhân dùng phác đồ chứa anthracycline (xem phần Tác dụng ngoại ý).
Perjeta chưa được nghiên cứu ở bệnh nhân có LVEF <50% trước khi điều trị, ở người có tiền sử bị suy tim sung huyết trước đó; suy giảm LVEF đến <50% trong thời gian điều trị trước đó với liệu pháp hỗ trợ bằng Herceptin; có tình trạng có thể đưa đến suy giảm chức năng thất trái như cao huyết áp không kiểm soát được, nhồi máu cơ tim gần đây, loạn nhịp thất nặng cần điều trị hoặc có những liều cộng dồn anthracycline trước đó đến >360 mg/m² doxorubicin hoặc tương đương.
Đánh giá LVEF trước khi khởi đầu điều trị với Perjeta và với khoảng cách thời gian đều đặn trong thời gian điều trị để đảm bảo LVEF ở trong các giới hạn bình thường (xem Bảng 6). Nếu LVEF giảm như được đề cập ở Bảng 6 và không cải thiện, hoặc giảm thêm sau đó tại các lần đánh giá tiếp theo, nên ngưng Perjeta và Herceptin, trừ khi lợi ích cho bệnh nhân nhiều hơn nguy cơ.
- xem Bảng 6.

Phản ứng liên quan đến tiêm truyền
Perjeta có liên quan đến phản ứng do tiêm truyền (xem phần Tác dụng ngoại ý). Sau khi tiêm truyền lần đầu Perjeta, nên theo dõi sát bệnh nhân trong vòng 60 phút, và trong vòng 30 phút sau những lần tiêm truyền Perjeta tiếp theo. Nếu có phản ứng đáng kể do tiêm truyền xảy ra thì giảm tốc độ truyền hoặc ngưng lại và điều trị nội khoa thích hợp. Bệnh nhân cần được đánh giá lại và theo dõi sát đến khi nào tất cả triệu chứng biến mất. Cần xem xét việc ngưng truyền thuốc vĩnh viễn ở bệnh nhân bị phản ứng do tiêm truyền nặng. Việc đánh giá lâm sàng này phải dựa trên mức độ nặng của phản ứng xảy ra trước đó và đáp ứng đối với điều trị phản ứng bất lợi (xem phần Liều lượng và Cách dùng).
Phản ứng quá mẫn/sốc phản vệ
Bệnh nhân nên được theo dõi chặt chẽ để nhận diện các phản ứng quá mẫn. Phản ứng quá mẫn nghiêm trọng, bao gồm sốc phản vệ đã được quan sát thấy ở các thử nghiêm lâm sàng có điều trị bằng Perjeta (xem phần Tác dụng ngoại ý). Các thuốc điều trị những phản ứng như vậy, cũng như các thiết bị cấp cứu, cần được có sẵn để dùng ngay lập tức. Chống chỉ định dùng Perjeta với ở những bệnh nhân phản ứng quá mẫn với pertuzumab hoặc bất kì thành phần nào của thuốc đã được ghi nhận (xem phần Chống chỉ định).
Sử dụng cho các đối tượng đặc biệt
Sử dụng ở trẻ em: Tính an toàn và hiệu quả của Perjeta ở trẻ em và thiếu niên dưới 18 tuổi chưa được xác lập.
Sử dụng ở người già: Không có sự khác biệt về hiệu quả và độ an toàn của Perjeta ở những bệnh nhân ≥65 và <65 tuổi, trừ trường hợp tiêu chảy, tỷ lệ này tăng lên ở bệnh nhân ≥65 tuổi (xem phần Liều lượng và Cách dùng).
Suy chức năng thận: (xem phần Hướng dẫn đặc biệt về liều lượng và Dược lý - Dược động học ở những dân số đặc biệt).
Suy chức năng gan: Tính an toàn và hiệu quả của Perjeta chưa được nghiên cứu ở những bệnh nhân suy gan.
Lạm dụng và phụ thuộc thuốc
Không có dữ liệu báo cáo.
Khả năng lái xe và vận hành máy móc
Không có nghiên cứu nào về tác dụng của thuốc trên khả năng lái xe và vận hành máy móc được thực hiện.

Quá Liều

Không có kinh nghiệm về quá liều trong các thử nghiệm lâm sàng trên người. Các liều đơn cao hơn 25 mg/kg (1727 mg) chưa từng được thử nghiệm.

Chống chỉ định

Chống chỉ định Perjeta ở bệnh nhân đã biết có tình trạng quá mẫn với pertuzumab hoặc bất cứ tá dược nào của thuốc.

Sử dụng ở phụ nữ có thai và cho con bú

Khả năng sinh sản ở phụ nữ và nam giới
Tránh thai: Phụ nữ có khả năng mang thai bao gồm cả những người là bạn tình của bệnh nhân nam nên sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả trong khi điều trị với Perjeta và trong 6 tháng sau khi dùng liều Perjeta cuối cùng.
Có thai
Không nên sử dụng Perjeta ở phụ nữ có thai trừ khi lợi ích tiềm tàng cho mẹ vượt hơn nguy cơ có thể xả y ra cho bào thai. Không có nghiên cứu nào về Perjeta trên phụ nữ có thai. Khi tiêm Perjeta ở khỉ cynomolgus trong thời gian tượng hình thai thấy gây thiểu ối, làm chậm phát triển thận và gây tử vong cho bào thai (xem phần Độc tính sinh sản). Do đó, dựa trên các nghiên cứu trên động vật và cơ chế tác dụng Perjeta, Perjeta được cân nhắc là có khả năng gây hại thai nhi khi dùng cho phụ nữ mang thai.
Chuyển dạ và sinh đẻ
Tính an toàn của Perjeta trong thời gian chuyển dạ và sinh đẻ chưa được thiết lập.
Sự tiết sữa
Vì lý do IgG người được tiết qua sữa mẹ và khả năng hấp thu, gây hại cho trẻ nhũ nhi không được biết, nên cần quyết định ngưng cho bú, hoặc cần xem xét tầm quan trọng của việc điều trị bằng Perjeta đối với mẹ và thời gian bán hủy của pertuzumab (xem phần Dược lý - Các đặc tính dược động học, Thải trừ).

Tương tác

Một nghiên cứu phụ trên 37 bệnh nhân của nghiên cứu then chốt CLEOPATRA, cho thấy không có bằng chứng về tương tác giữa pertuzumab và trastuzumab và giữa pertuzumab và docetaxel. Ngoài ra không có bằng chứng tương tác lâm sàng nào liên quan đến dược động học của việc kết hợp docetaxel hoặc trastuzumab lên pertuzumab, dựa trên phân tích dược động học dân số. Điều này đã được chứng minh bằng các dữ liệu dược động học trong nghiên cứu NEOSPHERE và APHINITY.
Năm nghiên cứu được thực hiện để đánh giá tác dụng của pertuzumab trên dược động học khi dùng chung với các chất độc tế bào khác, docetaxel, paclitaxel, gemcitabine, capecitabine, carboplatin và erlotinib. Không có bằng chứng nào về tương tác dược động học giữa pertuzumab và các thuốc đó. Dược động học của pertuzumab trong các nghiên cứu này cũng tương tự như kết quả trong các nghiên cứu đơn trị liệu.

Tương kỵ

Không thấy có tương kỵ nào giữa Perjeta và polyvinylchloride, polyethylene hoặc túi polyolefin không PVC.
Không nên dùng dung dịch dextrose (5%) để pha loãng Perjeta bởi vì tính chất hóa lý của thuốc không ổn định trong những dung dịch này (dung dịch pertuzumab pha loãng trong các túi D5W truyền tĩnh mạch không duy trì được pH ổn định sau khi bảo quản ở nhiệt độ phòng (27-33°C) 24 giờ tiếp theo là bảo quản ở nhiệt độ tủ lạnh trong 24 giờ (2-8°C)).
Không nên trộn hoặc pha Perjeta với các thuốc khác.

Tác dụng ngoại ý

Thử nghiệm lâm sàng
Tính an toàn của Perjeta được đánh giá trên hơn 6000 bệnh nhân trong các nghiên cứu pha I-III ở những bệnh nhân có những bệnh ác tính khác nhau, và điều trị chủ yếu với Perjeta kết hợp với các thuốc điều trị ung thư khác. Những nghiên cứu này bao gồm các nghiên cứu then chốt CLEOPATRA (n=808), NEOSPHERE (n=417), TRYPHAENA (n=225), và APHINITY (n=4804) [liệt kê trong Bảng 7]. Tính an toàn của Perjeta qua các nghiên cứu nói chung là nhất quán, mặc dù tần suất và các phản ứng bất lợi hay gặp nhất thay đổi tùy thuộc vào việc sử dụng Perjeta đơn trị liệu hay kết hợp chung với các thuốc điều trị ung thư khác.
Ung thư vú di căn và giai đoạn sớm
Bảng 7 tóm tắt các ADRs của nhóm điều trị bằng Perjeta trong các nghiên cứu then chốt sau:
• CLEOPATRA, trong đó Perjeta kết hợp với Herceptin và docetaxel ở những bệnh nhân ung thư vú di căn (MBC) (n=453)
• NEOSPHERE (n=309) và TRYPHAENA (n=218), trong đó điều trị tân bổ trợ với Perjeta kết hợp với Herceptin và hóa trị cho bệnh nhân có khối u tiến triển tại chỗ, dạng viêm hoặc ung thư vú giai đoạn sớm
• APHINITY, trong đó điều trị bổ trợ với Perjeta kết hợp với Herceptin và phác đồ chứa anthracycline hoặc không chứa anthracycline, phác đồ chứa taxan cho bệnh nhân ung thư vú giai đoạn sớm (n=2364).
Vì Perjeta được sử dụng với Herceptin và hóa trị, rất khó để xác định mối quan hệ nhân quả của một phản ứng bất lợi cho một loại thuốc riêng biệt.
Mức độ xảy ra các tác dụng không mong muốn được phân loại như sau: rất thường gặp (≥1/10), thường gặp (từ ≥1/100 đến <1/10), ít gặp (từ ≥1/1000 đến <1/100), hiếm (từ ≥1/10.000 đến <1/1000), rất hiếm (từ <1/10.000).
ADRs thường gặp nhất (≥30%) từ dữ liệu tổng hợp này là tiêu chảy, rụng tóc, buồn nôn, mệt mỏi, giảm bạch cầu trung tính và nôn. Các ADRs mức độ 3-4 thường gặp nhất theo NCI- CTCAE (≥10%) là giảm bạch cầu trung tính và sốt do giảm bạch cầu trung tính.
- xem Bảng 7.
 

Thông tin thêm về các phản ứng bất lợi chọn lọc
Rối loạn chức năng thất trái (LVD)
Trong thử nghiệm then chốt CLEOPATRA, tỷ lệ bệnh nhân bị LVD trong suốt quá trình điều trị ở nhóm dùng giả dược cao hơn nhóm dùng Perjeta (8,6% và 6,6%, theo thứ tự). Tỷ lệ bệnh nhân bị LVD có biểu hiện triệu chứng cũng thấp hơn ở nhóm dùng Perjeta (1,8% ở nhóm giả dược với 1,5% nhóm điều trị với Perjeta) (xem phần Cảnh báo).
Trong nghiên cứu NEOSPHERE, những bệnh nhân dùng 4 chu kì tân bổ trợ Perjeta, tỷ lệ LVD (trong suốt quá trình điều trị) ở nhóm dùng Perjeta, Herceptin và docetaxel cao hơn (7,5%) so với nhóm dùng Herceptin và docetaxel (1,9%). Có 1 trường hợp bệnh nhân có triệu chứng LVD ở nhóm dùng Perjeta và Herceptin.
Trong nghiên cứu TRYPHAENA, tỷ lệ bệnh nhân bị LVD (trong suốt quá trình điều trị) là 8,3% ở nhóm dùng Perjeta, Herceptin và 5-fluorouracil, epirubicin và cyclophosphamide (FEC) theo sau đó dùng Perjeta, Herceptin và docetaxel; 9,3% ở nhóm bệnh nhân dùng FEC theo sau đó dùng Perjeta, Herceptin và docetaxel; 6,6% ở nhóm bệnh nhân dùng Perjeta phối hợp với TCH. Tỷ lệ bệnh nhân có triệu chứng LVD (suy tim sung huyết) là 1,3% ở nhóm dùng FEC theo sau đó dùng Perjeta, Herceptin và docetaxel (đã loại trừ một bệnh nhân có triệu chứng LVD trong quá trình điều trị với FEC trước khi điều trị Perjeta, Herceptin và docetaxel) và 1,3% ở nhóm điều trị với Perjeta kết hợp với TCH. Không có bệnh nhân trong nhóm điều trị bằng Perjeta, Herceptin và FEC theo sau đó dùng Perjeta, Herceptin và docetaxel có triệu chứng LVD.
Trong giai đoạn tân bổ trợ trong nghiên cứu BERENICE, tỷ lệ xuất hiện LVD có triệu chứng mức độ III/IV theo phân loại của NYHA (suy tim sung huyết theo NCI-CTCAE v.4) là 1,5% ở nhóm điều trị với phác đồ hóa trị liều cao AC, theo sau với Perjeta kết hợp với Herceptin và paclitaxel và không có bệnh nhân (0%) nào có triệu chứng LVD trong nhóm điều trị bằng FEC theo sau với Perjeta kết hợp với Herceptin và docetaxel. Tỷ lệ xuất hiện LVD không có triệu chứng (phân suất tống máu giảm theo NCI-CTCAE v.4) là 7% trong nhóm điều trị với phác đồ hóa trị liều dày AC, theo sau với Perjeta kết hợp với Herceptin và paclitaxel và 3,5% ở nhóm điều trị bằng FEC theo sau với Perjeta kết hợp với Herceptin và docetaxel.
Trong nghiên cứu APHINITY, tỷ lệ xuất hiện triệu chứng suy tim sung huyết (NYHA độ III hoặc IV) với điểm suy giảm phân suất tống máu ít nhất là 10% so với trước khi điều trị và đến <50% là <1% (0,6% bệnh nhân được điều trị bằng Perjeta so với 0,2% bệnh nhân điều trị giả dược). Trong số những bệnh nhân bị suy tim có triệu chứng, 46,7% bệnh nhân được điều trị bằng Perjeta và 66,7% bệnh nhân điều trị giả dược đã hồi phục (được định nghĩa là 2 lần đo LVEF liên tiếp trên 50%) tại thời điểm lấy dữ liệu. Phần lớn các biến cố được báo cáo ở những bệnh nhân được điều trị bằng anthracycline. Sự suy giảm LVEF ít nhất 10% so với trước khi điều trị và <50% không có triệu chứng hoặc triệu chứng nhẹ (NYHA độ II) được báo cáo ở 2,7% số bệnh nhân điều trị bằng Perjeta và 2,8% số bệnh nhân điều trị bằng giả dược, trong đó 79,7% số bệnh nhân điều trị bằng Perjeta và 80,6% số bệnh nhân điều trị bằng giả dược đã hồi phục tại thời điểm lấy dữ liệu.
Phản ứng liên quan đến tiêm truyền
Trong các nghiên cứu then chốt pha III, phản ứng liên quan đến tiêm truyền được định nghĩa là bất kỳ biến cố nào như quá mẫn, phản ứng phản vệ, phản ứng cấp tính do tiêm truyền hoặc hội chứng giải phóng cytokine xảy ra trong thời gian tiêm truyền hoặc trong cùng ngày tiêm truyền. Trong nghiên cứu then chốt CLEOPATRA, liều đầu tiên của Perjeta được cho vào ngày trước khi điều trị với Herceptin và docetaxel để quan sát theo dõi các phản ứng liên quan đến Perjeta. Vào ngày đầu tiên khi chỉ truyền Perjeta, tần suất chung của các phản ứng liên quan đến tiêm truyền là 9,8% trong nhóm điều trị với giả dược và 13,2% trong nhóm điều trị với Perjeta, đa số các phản ứng là nhẹ và vừa. Phản ứng liên quan đến tiêm truyền thường xảy ra nhiều nhất (≥1,0%) trong nhóm Perjeta là sốt, rét run, mệt mỏi, đau đầu, suy nhược, quá mẫn và nôn.
Trong chu kỳ thứ hai, khi tất cả các thuốc được truyền cùng một ngày, phản ứng liên quan đến tiêm truyền xảy ra nhiều nhất (≥1,0%) trong nhóm điều trị với Perjeta là mệt mỏi quá mẫn với thuốc, rối loạn vị giác, quá mẫn, đau cơ và nôn (xem phần Cảnh báo).
Trong nghiên cứu tân bổ trợ và bổ trợ, Perjeta được dùng cùng một ngày như các loại thuốc điều trị khác. Các phản ứng do tiêm truyền xảy ra với tỷ lệ 18,6% - 25,0% số bệnh nhân dùng Perjeta ở ngày đầu tiên (kết hợp với Herceptin và hóa trị). Loại và mức độ nghiêm trọng của biến cố phù hợp với các phản ứng quan sát được trong nghiên cứu CLEOPATRA, với mức độ nghiêm trọng của các phản ứng là nhẹ hoặc trung bình.
Phản ứng quá mẫn/phản ứng phản vệ
Trong nghiên cứu then chốt CLEOPATRA tần suất chung các phản ứng quá mẫn/phản vệ được báo cáo là 9,3% trong nhóm điều trị với giả dược và 11,3% trong nhóm điều trị với Perjeta, trong đó độ 3-4 theo NCI-CTCAE (phiên bản 3), lần lượt là 2,5% và 2,0% theo thứ tự đó. Tính chung, 2 bệnh nhân trong nhóm điều trị với giả dược và 4 bệnh nhân trong nhóm điều trị với Perjeta bị phản ứng phản vệ (xem phần Cảnh báo).
Nói chung, đa số các phản ứng quá mẫn có mức độ nhẹ hay vừa đã được giải quyết qua điều trị. Dựa vào các thay đổi trong điều trị nghiên cứu, đa số các phản ứng đều được đánh giá là thứ phát sau khi truyền docetaxel.
Trong các nghiên cứu tân bổ trợ và bổ trợ, các biến cố quá mẫn/phản ứng phản vệ phù hợp với những biến cố quan sát được trong nghiên cứu CLEOPATRA. Trong nghiên cứu NEOSPHERE, hai bệnh nhân trong nhóm dùng Perjeta và docetaxel bị phản ứng phản vệ. Trong cả 2 nghiên cứu TRYPHAENA và APHINITY, tỷ lệ toàn bộ các phản ứng quá mẫn/phản ứng phản vệ là cao nhất ở nhóm dùng Perjeta và TCH (13,2% và 7,6% theo thứ tự), trong đó tỷ lệ biến cố độ 3-4 theo NCI-CTCAE là 2,6% và 1,3% theo thứ tự.
Các bất thường về xét nghiệm
Trong các nghiên cứu then chốt CLEOPATRA, NEOSPHERE, và APHINITY tỉ lệ các biến cố giảm số lượng bạch cầu trung tính bất lợi độ 3-4 theo NCI-CTCAE tương tự như nhau trong nhóm điều trị bằng Perjeta và nhóm đối chứng.
Kinh nghiệm sau khi lưu hành
Các phản ứng không mong muốn đã được báo cáo trong giai đoạn sau khi lưu hành Perjeta dựa trên báo cáo tự nguyện và các trường hợp nghiên cứu bài bản. Các phản ứng bất lợi liệt kê trong Bảng 8 được phân loại theo hệ cơ quan của MedDRA.
- xem Bảng 8.

Các bất thường về xét nghiệm
Các bất thường về xét nghiệm từ các báo cáo hậu tiếp thị phù hợp với dữ liệu từ các thử nghiệm lâm sàng của Perjeta.

Bảo quản

Lọ thuốc
Bảo quản lọ thuốc trong tủ lạnh ở nhiệt độ 2°C-8°C.
Giữ lọ thuốc trong vỏ hộp để tránh ánh sáng.
KHÔNG ĐỂ ĐÔNG LẠNH. KHÔNG LẮC LỌ THUỐC.
Hạn dùng của dung dịch truyền chứa thuốc
Thuốc Perjeta không chứa chất bảo quản kháng khuẩn; do đó cần thận trọng để đảm bảo tính vô khuẩn của dung dịch đã pha.
Dung dịch truyền Perjeta được pha loãng trong túi polyvinylchloride (PVC) hoặc polyolefin không PVC chứa dung dịch truyền NaCl 0.9% theo tiêu chuẩn Dược điển Mỹ (USP), có thể bảo quản đến 24 giờ ở nhiệt độ 2°C-8°C (36°F-46°F) trước khi sử dụng. Perjeta được pha loãng ổn định trong 24 giờ (ở nhiệt độ tới 30°C). Tuy nhiên bởi vì Perjeta pha loãng không có chất bảo quản, nên dung dịch pha loãng nên được bảo quản lạnh (2°C-8°C).

Phân loại ATC

L01XC13

Trình bày/Đóng gói

Dung dịch đậm đặc pha truyền (không chất bảo quản): lọ 14mL.