Coversyl Plus

Nhà sản xuất

Servier

Thành phần

Coversyl Plus 5mg/1,25mg Mỗi viên: Perindopril 5mg, indapamide 1,25mg.
Coversyl Plus 10mg/2.5mg Mỗi viên: Perindopril 10mg, indapamide 2,5mg.

Dược lực học

Coversyl Plus là sự phối hợp muối arginine của perindopril (là thuốc ức chế men chuyển) với indapamid (là thuốc lợi niệu nhóm chlorosulphamoyl). Những tính chất dược lý của thuốc này là kết hợp của tính chất dược lý của từng thành phần hợp thành Coversyl Plus, ngoài ra còn do tác dụng hiệp đồng tăng mức và hiệp đồng cộng của hai thành phần kết hợp nêu trên.
* Cơ chế tác dụng dược lý:
Liên quan tới Coversyl Plus: Coversyl Plus tạo tác dụng hiệp đồng về hạ huyết áp của hai thành phần trên.
Liên quan tới perindopril: Perindopril ức chế men chuyển (ACEI), enzym này chuyển angiotensin I sang angiotensin II (là chất co mạch); ngoài ra, enzym này kích thích bài tiết aldosterone từ vỏ thượng thận và còn kích thích sự giáng hoá của bradykinin (là chất làm giãn mạch) để thành các heptapeptid mất hoạt tính.
Do ức chế được enzym này, nên kết quả là perindopril sẽ:
- làm giảm tiết aldosterone.
- làm tăng hoạt tính renin huyết tương, vì aldosterone không kéo dài tác dụng phản hồi âm tính.
- làm giảm tổng sức đề kháng ngoại biên mà tác động ưu tiên trên hệ mạch máu của cơ và của thận, mà không kèm tích lũy muối và nước hoặc phản xạ nhịp tim nhanh khi dùng dài ngày.
Tác dụng làm hạ huyết áp đạt được cả ở bệnh nhân có nồng độ renin thấp hoặc bình thường.
Perindopril có hiệu lực là nhờ chất chuyển hoá perindoprilat còn hoạt tính. Các chất chuyển hoá khác không còn hoạt tính.
Perindopril làm giảm công tim do:
- Làm giãn tĩnh mạch, có thể do làm thay đổi chuyển hoá của các prostaglandin: làm giảm tiền gánh.
- Làm giảm tổng sức đề kháng ngoại biên: giảm hậu gánh.
Những nghiên cứu tiến hành trên bệnh nhân suy tim cho thấy:
- Có giảm áp lực bơm của tâm thất phải và trái;
- Giảm sức đề kháng của tổng mạch máu ngoại biên;
- Làm tăng cung lượng tim và cải thiện chỉ số tim;
- Tăng dòng máu ở vùng cơ.
Test luyện tập cũng cho cải thiện về kết quả.
Liên quan tới indapamid: Indapamid là dẫn xuất sulfonamide có nhân indol, có liên hệ về dược lý với nhóm lợi niệu thiazid.
Indapamid ức chế sự tái hấp thu natri qua đoạn pha loãng của vỏ thận. Thuốc này làm tăng sự bài tiết natri và chlorid qua nước tiểu và cũng làm tăng bài tiết một phần kali và magnesi, qua đó làm tăng bài tiết nước tiểu và có tác dụng làm hạ huyết áp.
* Đặc điểm của tác dụng làm hạ huyết áp:
Liên quan tới Coversyl Plus: Ở người bệnh tăng huyết áp không kể đến tuổi, Coversyl Plus có tác dụng làm hạ huyết áp tâm thu và tâm trương cả khi nằm ngửa hoặc khi đứng, tác dụng này phụ thuộc liều lượng và có hiệu lực trong 24 giờ. Sự giảm huyết áp đạt được ít nhất một tháng mà không xảy ra quen thuốc nhanh. Khi ngừng thuốc, không thấy có hiện tượng tái diễn. Trong các thử nghiệm lâm sàng, nếu phối hợp perindopril với indapamid sẽ gây tác dụng hiệp đồng tăng mức về giảm huyết áp có liên quan tới từng hiệu lực của mỗi thuốc khi dùng riêng rẽ.
Liên quan tới perindopril: Perindopril có hiệu lực với mọi mức độ của tăng huyết áp, từ nhẹ tới trung bình hoặc nghiêm trọng. Có thấy giảm huyết áp tâm thu và tâm trương ở tư thế nằm và cả khi đứng.
Tác dụng làm hạ huyết áp sau khi dùng một liều sẽ tối đa giữa giờ thứ 4 và thứ 6 và giữ được tác dụng trong 24 giờ.
Có mức độ cao về phong bế men chuyển tồn tại sau 24 giờ còn khoảng 80%.
Với bệnh nhân nào đáp ứng với thuốc, huyết áp sẽ được bình thường sau 1 tháng và giữ được mà không có hiện tượng quen thuốc nhanh.
Khi ngừng thuốc, không gặp hiện tượng tái diễn về tăng huyết áp.
Perindopril có tính chất làm giãn mạch và phục hồi tính đàn hồi của các thân động mạch chính, sửa chữa những thay đổi về hình thái mô học trong các động mạch đề kháng và làm giảm sự phì đại của tâm thất trái.
Khi cần thiết, dùng thêm thuốc lợi niệu thiazid sẽ cho tác dụng hiệp đồng cộng.
Phối hợp thuốc ức chế men chuyển với thuốc lợi niệu thiazid sẽ làm giảm nguy cơ làm hạ kali máu xảy ra khi dùng riêng thuốc lợi niệu.
Liên quan tới indapamid: Dùng riêng rẽ, indapamid có tác dụng làm hạ huyết áp tồn tại trong 24 giờ.
Tác dụng này đạt được ngay với các liều mà tính chất lợi niệu của thuốc còn rất nhẹ.
Tác dụng làm hạ huyết áp của indapamid tỷ lệ thuận với sự cải thiện về đáp ứng của động mạch và với sự giảm sức đề kháng của hệ mạch toàn thể và của động mạch ngoại biên.
Indapamid làm giảm phì đại tâm thất trái.
Khi dùng quá liều thuốc lợi niệu thiazid và có liên quan tới nhóm thiazid, thì tác dụng làm hạ huyết áp sẽ đạt tới tối đa (bình nguyên) trong khi các tác dụng có hại vẫn tiếp tục tăng lên. Vậy khi điều trị không có kết quả, không nên tiếp tục tăng liều.
Hơn nữa, ở các bệnh nhân tăng huyết áp dùng ngắn ngày, số ngày trung bình và ở cả người dùng dài ngày, thấy indapamid:
- Không có ảnh hưởng tới chuyển hoá lipid (triglycerid, LDL-C và HDL-cholesterol).
- Không có ảnh hưởng tới chuyển hoá hydrat carbon, ngay cả ở bệnh nhân tăng huyết áp mà có tiểu đường.

Dược động học

Liên quan tới Coversyl Plus: Phối hợp perindopril với indapamid không làm thay đổi tính chất dược động học của cả hai thuốc so với khi sử dụng riêng rẽ.
Liên quan tới perindopril: Perindopril hấp thu nhanh khi uống. Lượng hấp thu là 65-70% của liều dùng.
Bị thuỷ phân cho perindoprilat là chất ức chế đặc hiệu men chuyển. Lượng perindoprilat tạo thành sẽ bị biến đổi khi có mặt thức ăn. Nồng độ đỉnh của perindoprilat trong huyết tương đạt được sau 3-4 giờ. Gắn vào protein huyết tương < 30%, nhưng phụ thuộc nồng độ.
Sau khi dùng nhiều liều cũng như dùng liều duy nhất mỗi ngày, thấy trạng thái ổn định của perindopril đạt sau trung bình 4 ngày. Thời gian bán thải của perindoprilat khoảng 24 giờ.
Nồng độ perindoprilate trong huyết tương sẽ cao hơn rõ rệt, khi dùng ở bệnh nhân có độ thanh lọc creatinine < 60ml/phút, dù đó là người suy thận hay người cao tuổi. Sự đào thải của thuốc này cũng chậm lại ở bệnh nhân suy tim.
Độ thanh lọc của perindopril khi thẩm tách là 70ml/phút.
Với người xơ gan, động học của perindopril bị ảnh hưởng: Độ thanh lọc qua gan của perindopril bị giảm tới một nửa. Tuy nhiên, lượng perindoprilat tạo thành không bị giảm và vì vậy, không cần điều chỉnh liều lượng.
Thuốc ức chế men chuyển qua được hàng rào nhau thai.
Liên quan tới indapamide: Indapamid hấp thu nhanh và hoàn toàn qua ống tiêu hoá. Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt ở người vào khoảng một giờ sau khi uống indapamid. Gần 79% vào protein huyết tương.
Thời gian bán thải trong khoảng 14 và 24 giờ (trung bình 18 giờ).
Dùng liên tục không gây tích lũy thuốc. Đào thải chủ yếu qua nước tiểu (70% của liều dùng) và qua phân (22% của liều dùng) dưới dạng các chất chuyển hoá mất hoạt tính.
Dược động học của indapamid không thay đổi ở bệnh nhân suy thận.

An toàn tiền lâm sàng

Coversyl Plus có hơi tăng độc tính so với các thành phần tạo thành. Các biểu hiện trên thận không tăng thêm ở chuột cống. Tuy nhiên, phối hợp thuốc đã gây độc với ống tiêu hoá ở chó và các tác dụng độc với chuột mẹ có thể tăng thêm ở chuột cống (so sánh với perindopril).
Tuy nhiên, các tác dụng có hại này xảy ra với các liều tương ứng với giới hạn an toàn rất cao khi so sánh với liều điều trị thường dùng.

Chỉ định/Công dụng

Điều trị tăng huyết áp động mạch vô căn. Dùng Coversyl Plus cho bệnh nhân mà huyết áp không được kiểm soát đầy đủ với đơn trị liệu bằng perindopril.

Liều lượng & Cách dùng

Dùng đường uống.
Uống một viên Coversyl Plus mỗi ngày, liều duy nhất, nên uống buổi sáng trước bữa ăn.
Khi có thể được, có thể khuyến cáo chuẩn độ liều lượng theo từng bệnh nhân.
Trong những trường hợp lâm sàng thích hợp, có thể cân nhắc thay trực tiếp từ đơn trị liệu sang dùng Coversyl Plus.
Suy thận: Khi có suy thận nặng (độ thanh lọc creatinin < 30ml/phút), phải chống chỉ định dùng thuốc.
Với bệnh nhân mà độ thanh lọc creatinin ≥ 30ml/phút và < 60ml/phút, cần khuyến cáo khởi đầu điều trị với liều lượng tương xứng với dạng phối hợp.
Không cần phải thay đổi liều lượng khi độ thanh lọc creatinin > 60ml/phút.
Trong thực hành y học bình thường, phải định kỳ kiểm tra hàm lượng creatinin và kali.
Trẻ em: Không nên dùng Coversyl Plus cho trẻ em vì chưa xác định được hiệu lực và độ an toàn của perindopril ở trẻ em, dù dùng riêng rẻ hoặc trong dạng phối hợp thuốc.

Cảnh báo

Liên quan tới perindopril
+ Nguy cơ giảm bạch cầu trung tính/mất bạch cầu hạt ở người suy giảm miễn dịch: Nguy cơ giảm bạch cầu trung tính có thể liên quan tới liều và tới loại bệnh nhân và phụ thuộc vào điều kiện lâm sàng của bệnh nhân. Điều kiện này ít gặp với những người mà không có biến chứng, nhưng có thể gặp ở người suy thận kết hợp với bệnh collagen mạch máu, như luput ban đỏ hệ thống hoặc cứng bì mà đang điều trị bằng thuốc ức chế miễn dịch. Nguy cơ này sẽ mất đi khi ngừng dùng thuốc ức chế men chuyển.
Làm thật đúng theo liều đã xác định từ trước là cách tốt nhất để ngăn ngừa khởi phát các hiện tượng trên. Tuy nhiên, nếu phải dùng thuốc ức chế men chuyển cho loại bệnh nhân trên, thì cần phải đánh giá rất kỹ lượng tỷ lệ lợi ích/nguy cơ.
+ Phù thần kinh mạch (phù Quincke): Phù thần kinh mạch ở mặt, chân tay, môi, lưỡi, hầu và/hoặc thanh quản hiếm gặp ở bệnh nhân dùng thuốc ức chế men chuyển, bao gồm perindopril. Trong những trường hợp này, cần phải ngừng dùng ngay lập tức perindopril và theo dõi bệnh nhân cho tới khi hết phù.
Khi chỉ có phù ở mặt và môi, thì tác dụng phụ thường thuyên giảm không cần điều trị, dù là có thể dùng thuốc kháng histamin để làm nhẹ bớt triệu chứng.
Phù thần kinh mạch kết hợp với phù thanh quản có thể gây tử vong. Khi lưỡi, hầu và thanh quản bị phù có thể làm tắc đường thở, cần tiêm ngay dưới da adrenalin 1/1000 (0,3ml-0,5ml) và kèm các cách điều trị thích hợp khác.
Sau đó, không được dùng thuốc ức chế men chuyển cho những bệnh nhân này.
Bệnh nhân có tiền sử phù Quincke mà không có liên quan tới thuốc ức chế men chuyển sẽ có tăng nguy cơ phù Quincke khi dùng loại thuốc ức chế men chuyển.
+ Phản ứng dạng phản vệ trong khi giải mẫn cảm: Hiếm gặp các trường hợp kéo dài các phản ứng dạng phản vệ nguy hiểm tới tính mạng ở người dùng thuốc ức chế men chuyển trong khi tiến hành giải mẫn cảm nọc côn trùng bộ cánh, màng (ong). Cần bắt đầu dùng thận trọng thuốc ức chế men chuyển cho bệnh nhân dị ứng đang cần giải mẫn cảm và phải cấm dùng thuốc này ở bệnh nhân đang dùng phương pháp miễn dịch trị liệu bằng nọc.
Tránh các phản ứng trên xảy ra bằng cách tạm ngừng ít nhất 24 giờ thuốc ức chế men chuyển ở bệnh nhân cần dùng cả thuốc ức chế men chuyển và cả phương pháp giải mẫn cảm.
Phản ứng dạng phản vệ ở bệnh nhân thẩm tách màng: Có gặp các trường hợp phản ứng dạng phản vệ đe dọa tính mạng ở người vừa dùng thuốc ức chế men chuyển vừa thẩm tách với màng có tính thẩm cao hoặc rút tách LDL-cholesterol bằng hấp phụ với dextran sulfat. Cần dùng thuốc ức chế men chuyển ở bệnh nhân đang thẩm tách với màng có tính thấm cao hoặc rút tách LDL-cholesterol bằng hấp phụ dextran sulfat.
Cần tránh xảy ra các phản ứng này bằng cách tạm ngừng ít nhất trong 24 giờ thuốc ức chế men chuyển ở bệnh nhân đã cần dùng thuốc ức chế men chuyển vừa cần rút tách LDL.
Liên quan tới indapamid: Khi có suy chức năng gan, thuốc lợi niệu nhóm thiazid hoặc có liên quan tới thiazid có thể gây bệnh não xơ gan. Phải ngừng thuốc lợi niệu ngay lập tức, nếu gặp phản ứng này.

Quá Liều

Hiện tượng có hại hay gặp khi dùng quá liều là hạ huyết áp và có thể gặp các hiện tượng lâm sàng như buồn nôn, nôn, co rút cơ, choáng váng, buồn ngủ, lú lẫn, đái ít có thể dẫn tới vô niệu (do giảm lượng máu). Rối loạn muối và nước (nồng độ natri và kali thấp).
Những biện pháp đầu tiên là đào thải nhanh các thành phần thuốc bằng cách rửa dạ dày và/hoặc uống than hoạt, rối tạo cân bằng dịch và điện giải tại một cơ sở chuyên khoa cho đến khi trở lại bình thường. Nếu gặp hạ huyết áp rõ rệt, nên điều trị bằng cách để bệnh nhân ở thế nằm ngửa với đầu để thấp. Nếu cần thiết, có thể truyền tĩnh mạch bằng dung dịch NaCl đẳng trương hoặc dùng phương pháp khác để bù thể tích.
Dạng có hoạt tính của perindopril là perindoprilat có thể thẩm tách được.

Chống chỉ định

- Dị ứng đã biết với perindopril, indapamide hay sulphonamide.
- Tiền căn phù Quicke (một dạng ban sẩn ngứa với phù mặt và cổ đột ngột) liên quan tới việc sử dụng thuốc ức chế men chuyển.
- Bệnh sử bị phù Quincke do nguyên nhân di truyền hay chưa rõ.
- Suy tim mất bù chưa điều trị.
- Suy thận nặng, rối loạn chức năng gan nặng.
- Nồng độ Kali máu thấp.
- Phụ nữ có thai hoặc đang cho con bú.
- Trừ khi được bác sĩ chỉ định, thuốc này không được sử dụng phối hợp với lithium, muối kali, lợi niệu giữ kali, một số thuốc có thể gây loạn nhịp tim hay trong trường hợp nồng độ kali máu cao hay hẹp động mạch thận.
- Trẻ em.
- Dị ứng với một trong những thành phần của thuốc.
Nói chung, trừ khi có lời khuyên của bác sĩ, thuốc này không nên dùng phối hợp với: lithium, muối kali, lợi niệu giữ kali, một số thuốc có thể gây rối loạn nhịp tim, gây mê, allopurinol (thuốc điều trị triệu chứng tăng axit uric máu), ức chế tế bào hay chất ức chế miễn dịch, corticosteroid, thuốc chống tăng huyết áp.

Sử dụng ở phụ nữ có thai và cho con bú

Vì dạng phối hợp có chứa thuốc ức chế men chuyển, nên chống chỉ định Coversyl Plus khi mang thai và suốt thời kỳ cho con bú.
Liên quan tới perindopril:
+ Mang thai: Chưa có các nghiên cứu thích hợp và có kiểm soát chặt ở người mang thai.
Thuốc ức chế men chuyển qua được hàng rào nhau thai và có thể dẫn tới tăng tỷ lệ gây bệnh và tỷ lệ tử vong khi dùng cho người mẹ mang thai.
Có gặp những trường hợp giảm huyết áp ở trẻ sơ sinh, suy thận, dị tật ở mặt và vòm sọ và/hoặc tử vong khi thai phải tiếp xúc với thuốc này khi người mẹ dùng trong các quý 2 và 3 của thai kỳ. Cũng đã gặp suy giảm chức năng thận của thai cùng ít nước mang ối ở người mẹ.
Đã gặp ở thai co thắt chân tay, dị tật ở sọ mặt, giảm sản phổi và chậm lớn trong tử cung kèm ít nước màng ối ở mẹ.
Với trẻ em mà tiếp xúc với thuốc ức chế men chuyển khi con nằm trong tử cung mẹ, thì cần theo dõi chặt chẽ về sự giảm huyết áp, ít nước tiểu và tăng kali máu. Ít nước tiểu có thể điều trị được bằng cách dựa vào huyết áp và dòng máu ở thận.
Có gặp chậm lớn của thai trong tử cung mẹ, đẻ non, đóng sớm động mạch phổi và thai chết lưu, mặc dầu chưa xác định được mối liên quan rõ ràng giữa chất ức chế men chuyển hoặc với bệnh phối hợp của người mẹ.
Chưa có dữ liệu có giá trị là tiếp xúc trong quý 1 của thai kỳ có ảnh hưởng gì tới thai không.
Khi người mẹ đang dùng thuốc ức chế men chuyển mà lại có thai, thì bệnh nhân phải được thông báo về nguy cơ có thể xảy đến với thai.
+ Thời kỳ cho con bú: Thuốc ức chế men chuyển có thể bài tiết qua sữa mẹ và chưa có ảnh hưởng của thuốc này tới trẻ em bú sữa mẹ. Vì vậy, phải chống chỉ định cho con bú, khi người mẹ đang dùng thuốc ức chế men chuyển.
Liên quan tới indapamid:
+ Mang thai: Theo nguyên tắc chung, không nên dùng thuốc lợi niệu cho người mang thai và không bao giờ được dùng để điều trị phù sinh lý (và vì vậy, không cần điều trị) khi mang thai. Thuốc lợi niệu có thể gây thiếu máu cục bộ ở phôi thai, dẫn tới nguy cơ giảm sức lớn của thai.
Tuy nhiên, thuốc lợi niệu là phần thiết yếu của phương pháp điều trị phù do nguyên nhân tim, gan và thận tăng lên khi phụ nữ mang thai.
+ Thời kỳ cho con bú: Indapamid bài tiết với lượng thấp qua sữa mẹ. Tuy nhiên, không nên dùng indapamid trong thời kỳ cho con bú, do:
- làm giảm và thậm chí làm mất tiết sữa.
- có tác dụng không mong muốn của thuốc, đặc biệt là về tác dụng sinh học (như về mức kali).
- indapamid thuộc nhóm sulfonamid với nguy cơ dị ứng và vàng da nhân não.

Tương tác

Có liên quan tới Coversyl Plus:
Những cách phối hợp không khuyến cáo:
- Lithium: Tăng hàm lượng lithium có thể tạo những dấu hiệu quá liều, giống như khi chế độ dinh dưỡng không có natri (giảm bài tiết lithium qua thận). Nếu không thể tránh được sự phối hợp thuốc ức chế men chuyển với thuốc lợi niệu giữ kali, thì cần theo dõi chặt chẽ mức lithium và khi cần thì điều chỉnh liều lượng.
Những cách phối hợp cần thận trọng đặc biệt:
- Thuốc chống tiểu đường (insulin, sulfamid chống tiểu đường): Báo cáo với captopril và enalapril.
Sử dụng thuốc ức chế men chuyển có thể làm tăng tác dụng làm hạ glucose máu ở người bệnh tiểu đường đang dùng insulin hoặc các sulfamid chống tiểu đường. Sự khởi đầu của các giai đoạn hạ glucose máu thường rất hiếm (sự cải thiện dung nạp glucose với kết quả làm giảm các nhu cầu insulin).
- Baclofen: Làm tăng tác dụng làm hạ huyết áp.
Khi cần, phải theo dõi huyết áp và chức năng thận và sử dụng liều lượng thích hợp của thuốc hạ huyết áp.
- NSAID (đường toàn thân), liều cao salicylat: Suy thận cấp ở người bệnh mất nước (giảm độ lọc cầu thận). Cần tiếp nước đầy đủ cho bệnh nhân; cần theo dõi chức năng thận lúc khởi đẩu điều trị.
Những cách phối hợp cần một phần thận trọng:
- Thuốc chống trầm cảm giống imipramim (loại 3 vòng), các thuốc an thần kinh: Làm tăng tác dụng làm hạ huyết áp và tăng nguy cơ hạ huyết áp tư thế đứng (hiệp đồng cộng).
- Corticoid, tetracosactide: Làm giảm tác dụng làm hạ huyết áp (tích lũy muối và nước do corticoid).
Có liên quan tới perindopril:
Các dữ liệu nghiên cứu lâm sàng đã cho thấy phong bế kép hệ renin-angiotensin-aldosteron (RAAS) bằng cách sử dụng kết hợp thuốc ức chế men chuyển, thuốc ức chế thụ thể angiotensin II hoặc aliskiren có liên quan tới tần suất cao hơn của các biến cố bất lợi như hạ huyết áp, tăng kali máu và suy giảm chức năng thận (bao gồm suy thận cấp) khi so sánh với việc sử dụng đơn trị liệu thuốc tác động lên hệ RAAS.
Những cách phối hợp không được khuyến cáo:
- Thuốc lợi niệu giữ kali (spironolacton, triamteren, dùng riêng rẽ hoặc phối hợp...), muối kali: Làm tăng hàm lượng kali (tăng tử vong), đặc biệt khi có suy thận (tăng tác dụng tích lũy kali). Những chất làm tăng kali không được phối hợp với thuốc ức chế men chuyển, trừ khi có hàm lượng kaki thấp.
- Thuốc mê: Thuốc ức chế men chuyển có thể làm tăng tác dụng làm hạ huyết áp của một số thuốc mê.
- Allopurinol, thuốc kìm hãm tế bào hoặc làm suy giảm miễn dịch corticiod (dùng đường toàn thân) hoặc procainamid: Phối hợp với thuốc ức chế men chuyển có thể làm tăng nguy cơ giảm bạch cầu.
- Thuốc hạ huyết áp: Làm tăng tác dụng làm hạ huyết áp của thuốc ức chế men chuyển.
Có liên quan tới indapamid:
Những cách phối hợp không được khuyến cáo:
- Thuốc không chống loạn nhịp tim mà lại kéo dài đoạn QT hoặc gây xoắn đỉnh như astemizole, bepridil, erythromycin tiêm tĩnh mạch, halofantrine, pentamidin, sultopride, terfenadin, vincamine...: Gây xoắn đỉnh (nguy cơ là mức thấp kali, cũng như nhịp tim chậm và đoạn QT đã kéo dài từ trước).
Nên dùng các chất không có tác dụng phụ gây xoắn đỉnh, khi bệnh nhân có mức kali thấp.
Những cách phối hợp cần thận trọng đặc biệt:
- NSAID (dùng đường toàn thân), liều cao salicylat: Có thể làm giảm tác dụng làm hạ huyết áp của indapamid.
Suy thận cấp ở bệnh nhân mất nước (giảm độ lọc của cầu thận).
Cần bù nước cho bệnh nhân, theo dõi chức năng thận khi khởi đầu điều trị.
- Thuốc làm giảm kali: Amphotericin B (dùng đường tĩnh mạch), glucorticiod và corticoid khoáng (dùng đường toàn thân), tetra cosactide, thuốc nhuận tràng kích thích: Làm tăng nguy cơ làm giảm mức kali (hiệp đồng cộng).
Cần theo dõi mức kali máu và điều chỉnh khi cần thiết; chú ý đặc biệt trong trường hợp dùng glycosid trợ tim. Nên dùng thuốc nhuận tràng không kích thích.
- Glycosid trợ tim: Mức kali thấp làm tăng độc tính của glycosid trợ tim.
Cần theo dõi mức kali máu và điện tâm đồ và khi cần thì phải xét lại cách điều trị.
Cách phối hợp cần một phần thận trọng:
- Thuốc lợi niệu giữ kali (amilorid, spironolacton, triamtren): Cách phối hợp hợp lý này có thể rất có ích ở một số bệnh nhân, không loại trừ được sự bắt đầu hạ mức kali hoặc đặc biệt ở bệnh suy thận hoặc tiểu đường, có làm tăng mức kali.
Cần theo dõi mức kali và điện tâm đồ và khi cần thì xét lại cách điều trị.
- Thuốc chống loạn nhịp tim mà gây xoắn đỉnh, thuộc nhóm IA (guinidin, hyđroguinidin, disopyramid), amiodaron, bretylium, sotalol: Gây xoắn đỉnh (yếu tố nguy cơ là hàm lượng kali thấp, cũng như nhịp tim chậm và đoạn QY kéo dài từ trước).
Ngăn ngừa mức kali thấp và sửa chữa khi cần thiết: Theo dõi đoạn QT. Khi có xoắn đỉnh, không được dùng thuốc chống xoắn đỉnh (dùng máy tạo nhịp).
- Metformin: Nhiễm acid lactic do metformin có thể gây ra do suy chức năng thận có liên quan tới thuốc lợi niệu.
Không dùng metformin khi mức creatinin vượt 15mg/lít (135micromol/lít) ở nam giới và 12mg/micromol/lít) ở nữ giới.
- Thuốc cản quang chứa iod: Khi có mất nước do thuốc lợi niệu, có tăng nguy cơ suy thận cấp, đặc biệt khi dùng liều cao chất cản quang chứa iod.
Cần thực hiện tiếp nước trước khi dùng chất cản quang có iod.
- Thuốc chống trầm cảm (3 vòng) giống imipramin, thuốc an thần kinh: Làm tăng tác dụng hạ huyết áp và tăng nguy cơ hạ huyết áp tư thế đứng (tác dụng hiệp đồng cộng).
- Muối calci: Nguy cơ tăng hàm lượng calci do giảm đào thải calci qua nước tiểu.
- Cyclosporin: Nguy cơ làm tăng mức creatinin kèm không có tăng mức lưu thông cyclosporin, ngay cả khi không có mất muối mất nước.
- Corticoid, tetracosactid (dùng đường toàn thân): Làm giảm tác dụng hạ huyết áp (tích lũy muối và nước do corticoid).

Tác dụng ngoại ý

Liên quan tới Coversyl Plus: Dùng perindopril sẽ ức chế trục renin-angiotensin-aldosteron và có khuynh hướng làm giảm sự hao hụt kali gây nên do indapamid. Có 4% số bệnh nhân dùng Coversyl Plus gặp giảm kali máu (nồng độ kali < 3,4mmol/lít).
- Ống tiêu hóa:
+ Hay gặp (> 1/100, < 1/10): Táo bón, khô miệng, buồn nôn, đau thượng vị, chán ăn, đau bụng, rối loạn vị giác.
+ Rất hiếm (< 1/10 000): Viêm tụy tạng.
Khi có suy gan, có thể có khả năng bắt đầu có bệnh não do gan.
- Hệ hô hấp: Hay gặp (> 1/100, < 1/10): Có gặp ho khan khi dùng thuốc ức chế men chuyển, biểu hiện bằng ho dai dẳng và hết ho khi ngừng thuốc. Khi gặp triệu chứng này, cần quan tâm đến căn nguyên là do thuốc gây nên.
- Hệ tim mạch: Ít gặp (> 1/1000, < 1/100): Hạ huyết áp hoặc ở tư thế đứng hoặc không.
- Phần phụ thuộc da:
+ Ít gặp (> 1/1000, < 1/100): Các phản ứng quá mẫn cảm, thường ở ngoài da, ở người có khuynh hướng có phản ứng dị ứng và hen.
Phát ban dát sần, ban, có thể làm trầm trọng thêm bệnh luput ban đỏ rải rác cấp tính sẵn có.
Phát ban da.
+ Rất hiếm (< 1/10 000): Nhức đầu, mệt mỏi, cảm giác choáng váng, rối loạn tính khí và/hoặc rối loạn giấc ngủ.
- Hệ cơ: Ít gặp (> 1/1000, < 1/100): Co rút cơ, dị cảm.
- Hệ huyết học: Rất hiếm (< 1/10 000): Giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, mất bạch cầu hạt, thiếu máu bất sản, thiếu máu tan máu.
Thiếu máu, gặp khi dùng thuốc ức chế men chuyển trong một số trạng thái đặc biệt (bệnh nhân ghép thận, bệnh nhân lọc máu).
Các thông số trong labo: Thiếu hụt kali với đặc biệt nghiêm trọng là giảm mức kali ở một số người có nguy cơ.
Giảm mức natri kèm giảm lượng máu sẽ gây mất nước và hạ huyết áp tư thế đứng.
Tăng mức acid uric và glucose máu trong khi điều trị.
Tăng nhẹ nồng độ ure và creatinin trong huyết tương, có hồi phục khi ngừng thuốc. Sự tăng này hay gặp hơn nếu bị hẹp động mạch thận, tăng huyết áp động mạch khi điều trị với thuốc lợi niệu, khi suy thận.
Tăng nồng độ kali, thường thoáng qua.
Hiếm (> 10000, < 1/1000): Tăng nồng độ calci huyết tương.

Thận trọng

Liên quan tới Coversyl Plus:
Suy thận: Khi có suy thận nặng (độ thanh lọc creatinin < 30ml/phút), thì phải chống chỉ định.
Ở một số bệnh nhân tăng huyết áp mà trước đây chưa có tổn thương ở thận, nhưng chỉ số sinh học cho thấy có suy chức năng thận, thì phải ngừng điều trị và có thể tiếp tục với liều thấp và chỉ với một thành phần trước thôi.
Với các bệnh nhân này, thực hành y học bình thường là định kỳ kiểm tra nồng độ kali và creatinin sau 2 tuần điều trị và sau đó từng 2 tháng trong thời kỳ ổn định điều trị.
Suy thận có gặp chủ yếu ở bệnh nhân suy tim nặng hoặc suy thận kèm hẹp động mạch thận.
Thiếu hụt muối và nước và hạ huyết áp: Có nguy cơ hạ huyết áp đột ngột ở người trước đã có hao hụt natri (đặc biệt là ở bệnh nhân có hẹp động mạch thận).
Vì vậy, cần tiến hành kiểm tra có hệ thống về các dấu hiệu lâm sàng về thiếu hụt muối và nước, có thể gặp một thời kỳ xen kẽ nôn và tiêu chảy. Theo dõi thường xuyên các điện giải trong huyết tương với các bệnh nhân này.
Nếu hạ huyết áp rõ rệt, phải cần đến truyền tĩnh mạch đầy đủ dung dịch NaCl đẳng trương.
Vẫn có thể tiếp tục điều trị nếu chỉ có hạ huyết áp thoáng qua. Sau khi thiết lập lại thể tích máu đầy đủ và bình thường hoá huyết áp, lại có thể bắt đầu điều trị lại, hoặc với liều thấp hơn với chỉ một thành phần của Coversyl Plus.
Hàm lượng kali: Phối hợp perindopril với indapamid không ngăn ngừa được sự bắt đầu giảm kali-máu, đặc biệt ở bệnh nhân tiểu đường hoặc người có bệnh thận. Cũng như với mọi thuốc hạ huyết áp mà có chứa thuốc lợi niệu, cần tiến hành theo dõi thường xuyên hàm lượng kali trong huyết tương.
Liên quan tới perindopril:
Ho: Dùng thuốc ức chế men chuyển có gặp ho khan, có đặc điểm là dai dẳng nhưng hết ho sau khi ngừng thuốc. Cần cân nhắc đến nguyên nhân do thuốc khi gặp triệu chứng này. Nếu thấy vẫn cần phải dùng thuốc ức chế men chuyển, thì nên cân nhắc tiếp tục dùng thuốc.
Trẻ em: Chưa xác định được hiệu lực và độ an toàn của perindopril ở trẻ em khi dùng riêng hoặc trong công thức phối hợp thuốc.
Nguy cơ hạ huyết áp động mạch và/hoặc suy thận (trong trường hợp suy tim, mất muối và nước...).
Có gặp kích thích rõ hệ renin-angiotensin-aldosteron, đặc biệt khi có hao hụt nhiều muối và nước (theo chế độ thiếu natri nghiêm ngặt hoặc dùng dài ngày thuốc lợi niệu) ở bệnh nhân vốn dĩ huyết áp đã thấp, khi có hẹp động mạch thận, suy tim sung huyết hoặc xơ gan kèm phù và cổ trướng.
Phong bế hệ renin-angiotensin-aldosteron bằng thuốc ức chế men chuyển vì vậy có thể gây giảm đột ngột huyết áp, đặc biệt vào lúc bắt đầu dùng thuốc và trong 2 tuần đầu điều trị và/hoặc tăng hàm lượng creatinin trong huyết tương, chứng tỏ có suy thận chức năng, thỉnh thoảng có thể khi khởi đầu là phản ứng cấp tính, mặc dầu là hiếm và thời gian khởi đầu có thể thay đổi.
Trong mọi trường hợp của loại phản ứng này, cần khởi đầu điều trị bằng liều thấp hơn rồi tăng dần liều.
Người cao tuổi: Kiểm tra chức năng thận và mức kali-huyết trước khi bắt đầu điều trị. Liều khởi đầu cần điều chỉnh tuỳ thuộc đáp ứng của huyết áp, đặc biệt khi có hao hụt muối và nước, để tránh sự khởi đầu đột ngột của cơn hạ huyết áp.
Bệnh nhân có vữa xơ động mạch: Vì có thể có nguy cơ hạ huyết áp ở mỗi bệnh nhân, cần có chăm sóc đặc biệt với những bệnh nhân có bệnh tim thiếu máu cục bộ hoặc suy tuần hoàn não và phải khởi đầu điều trị bằng liều thấp.
Tăng huyết áp động mạch thận: Điều trị tăng áp lực động mạch thận là phục hồi tưới máu. Tuy nhiên, thuốc ức chế men chuyển có thể có ích với người có tăng áp lực động mạch thận đang chờ phẫu thuật điều chỉnh hoặc khi cách phẫu thuật này không tiến hành được.
Điều trị cần tiến hành ở bệnh viện với liều thấp và cần theo dõi chức năng thận và nồng độ kali-huyết, vì có một số bệnh nhân bị suy chức năng thận có hồi phục khi ngừng thuốc.
Các đối tượng khác có nguy cơ: Với bệnh nhân có suy tim nặng (độ IV) hoặc bị tiểu đường phụ thuộc insulin (có khuynh hướng tự phát làm tăng hàm lượng kali), thì cần bắt đầu điều trị dưới sự giám sát chặt chẽ của thầy thuốc và liều khởi đầu phải giảm bớt. Không nên ngừng điều trị với thuốc phong bế beta ở người tăng huyết áp có suy mạch vành: nên thêm thuốc ức chế men chuyển dùng cùng thuốc phong bế beta.
Thiếu máu: Có gặp thiếu máu ở bệnh nhân ghép thận hoặc đã qua thẩm tách, có giảm hàm lượng hemoglobin, dễ nhận thấy nếu giá trị ban đầu đã cao sẵn, tác dụng phụ này có thể không phụ thuộc liều lượng nhưng có thể có liên quan tới cơ chế tác dụng của thuốc ức chế men chuyển.
Sự giảm hemoglobin là nhẹ, xảy ra trong 1-6 tháng, sau đó giữ ổn định và hồi phục khi ngừng điều trị. Có thể tiếp tục điều trị với các loại bệnh nhân này, cần chú ý kiểm tra huyết học thường xuyên.
Phẫu thuật: Thuốc ức chế men chuyển có thể gây hạ huyết áp khi gây mê và đặc biệt khi thuốc mê sử dụng lại là chất dễ gây hạ huyết áp. Vì vậy, cần ngừng thuốc ức chế men chuyển loại tác dụng kéo dài (như perindopril) trước khi phẫu thuật hai ngày.
Hẹp động mạch chủ/bệnh cơ tim phì đại: Phải dùng thuốc ức chế men chuyển rất thận trọng ở bệnh nhân có tắc nghẽn tâm thất trái.
Liên quan tới indapamid:
Cân bằng muối và nước:
Mức natri máu: Cần kiểm tra mức natri máu trước khi khởi đầu điều trị, sau đó là kiểm tra đều đặn định kỳ. Mọi thuốc lợi niệu đầu có thể gây giảm hàm lượng natri và có thể mang lại hậu quả nghiêm trọng. Sự giảm mức natri lúc đầu có thể không có triệu chứng, vì vậy cần thiết phải kiểm tra đều đặn. Càng cần kiểm tra luôn luôn, nếu bệnh nhân có yếu tố nguy cơ, như người cao tuổi và người xơ gan.
Mức kali-máu: Thiếu hụt kali kèm giảm kali máu là nguy cơ lớn nhất với các thuốc lợi niệu nhóm thiazid và có liên quan tới thiazid. Nguy cơ khởi đầu của sự giảm hàm lượng kali (< 3,4mmol/lít) cần được ngăn ngừa ở một số đối tượng có nguy cơ, như người cao tuổi hoặc người suy dinh dưỡng, dù có hay không dùng nhiều loại thuốc, người xơ gan kèm phù và cổ trướng, người suy mạch vành, người bệnh tim. Trong những trường hợp này, sự giảm kali máu sẽ làm tăng độc tính với tim của glycosid trợ tim và làm tăng nguy cơ rối loạn nhịp tim.
Bệnh nhân nào có đoạn QT kéo dài cũng dễ bị nguy cơ, dù rằng bất thường về điện tâm đồ có nguồn gốc di truyền hoặc do thuốc. Sự giảm kali máu, cũng như chậm nhịp tim là yếu tố bồi thêm vào sự khởi đầu của các rối loạn nhịp tim nghiêm trọng, đặc biệt là xoắn đỉnh và có thể gây tử vong.
Trong mọi trường hợp, cần phải kiểm tra nồng độ kali máu. Kiểm tra lần đầu về nồng độ kali máu cần tiến hành trong tuần lễ đầu sau khi bắt đầu điều trị.
Nếu phát hiện có hàm lượng thấp kali, cần tìm cách sửa chữa.
Hàm lượng kali: Các thuốc lợi niệu nhóm thiazid và có liên quan tới thiazid có thể làm giảm bài tiết kali qua nước tiểu và gây tăng nhẹ và tạm thời mức calci trong huyết tương. Tăng rõ mức calci có thể có liên quan tới sự tăng năng tuyến phó giáp trạng mà không chuẩn đoán được. Trong những trường hợp đó, cần ngừng điều trị trước khi xét nghiệm chức năng phó giáp trạng.
Glucose-máu: Theo dõi glucose máu rất quan trọng ở người bệnh tiểu đường, đặc biệt khi mức kali máu hạ thấp.
Acid uric: Bệnh nhân có mức acid uric máu tăng có thể có tăng khuynh hướng gặp các cơn bệnh gút.
Chức năng thận và thuốc lợi niệu: Các thuốc lợi niệu nhóm thiazid và có liên quan tới thiazid chỉ có hiệu lực tối đa khi chức năng thận bình thường hoặc chỉ bị suy giảm nhẹ (mức creatinin thấp hơn khoảng 25mg/lít, tức là 220micromol/lít cho người lớn).
Với người cao tuổi, giá trị của mức creatinin trong huyết tương được điều chỉnh có tính đến tuổi tác, thể trọng và giới tính của bệnh nhân, dựa theo công thức Cockroft:
Clcreatinin = (140 - số tuổi) x thể trọng / 0,814 x mức creatinin - huyết tương
trong đó:
+ tuổi tính theo năm
+ thể trọng theo kg
+ creatinin huyết tương theo micromol/lít
Công thức trên đúng đắn với nam giới cao tuổi, nhưng với nữ cần nhân kết quả với 0,85.
Giảm khối lượng tuần hoàn do mất nước và natri gây nên do dùng thuốc lợi niệu khi khởi đầu điều trị, sẽ dẫn tới giảm độ lọc của cầu thận. Hậu quả có thể làm tăng hàm lượng ure và creatinin trong máu. Sự suy chức năng thận tạm thời không phải là hậu quả ở người có chức năng thận bình thường, nhưng tuy vậy có thể làm xấu đi sự suy thận đã có từ trước.
Vận động viên: Vận động viên cần lưu ý là chế phẩm này chứa một hoạt chất có thể gây phản ứng dương tính với các test thử thuốc kích thích.
Lactose: Coversyl Plus có chứa lactose, do đó chống chỉ định thuốc này khi bệnh nhân có tăng galactose máu bẩm sinh hoặc khi có kém hấp thu glucose và galactose, hoặc có hội chứng thiếu hụt enzym lactase (là các bệnh chuyển hoá hiếm gặp).
Ảnh hưởng đến khả năng lái xe và vận hành máy móc:
Liên quan tới perindopril, indapamid và Coversyl Plus: Cả hai hoạt chất và cả Coversyl Plus không có ảnh hưởng đến sự tỉnh táo nhưng ở một số bệnh nhân có gặp một số phản ứng có liên quan tới huyết áp, đặc biệt khi bắt đầu điều trị hoặc dùng phối hợp với các thuốc hạ huyết áp khác.
Hậu quả là khả năng lái xe và vận hành máy móc có thể bị ảnh hưởng xấu.