Nhà sản xuất

AbbVie

Thành phần

Mỗi bơm tiêm: Leuprorelin acetate 3,75mg hoặc 11,25mg.

Dược lực học

Leuprorelin Acetate, một chất chủ vận của GnRH, là một chất ức chế mạnh sự tiết gonadotropin khi sử dụng liên tục ở liều điều trị. Những nghiên cứu trên người và động vật cho thấy rằng sau kích thích lúc đầu, việc sử dụng trường diễn Leuprorelin Acetate có tác dụng ức chế tạo steroid của tinh hoàn và buồng trứng. Tác dụng này mất đi khi ngừng điều trị.
Việc sử dụng Leuprorelin Acetate có tác dụng ức chế sự phát triển của một số khối u phụ thuộc hormon (u tuyến tiền liệt ở chuột cống đực Nobel & Dunning và u vú gây bởi DMBA ở chuột cống cái), cũng như sự teo các cơ quan sinh sản.
Ở người, việc sử dụng leuprorelin acetate có tác dụng ban đầu làm tăng nồng độ của hormone hoàng thể (LH) và  hormone kích thích nang (FSH) trong hệ tuần hoàn, dẫn đến tăng nhẹ nồng độ các steroid giới tính (testosterone và dihydrotestosterone ở nam giới, estrone và estradiol ở phụ nữ tiền mãn kinh).
Tuy nhiên, sử dụng liên tục leuprorelin acetate sẽ làm giảm nồng độ LH, FSH và các steroid giới tính.
Ở nam giới, testosterone bị giảm đến nồng độ như ở tuổi trước dậy thì hoặc như ở những người bị cắt bỏ tinh hoàn. Ở phụ nữ tiền mãn kinh, estrogen bị giảm đến nồng độ như sau khi mãn kinh. Những sự thay đổi về hormone này xuất hiện trong vòng một tháng kể từ khi bắt đầu điều trị với liều khuyến cáo.

Dược động học

Khi dùng đường uống, Leuprorelin Acetate không có tác dụng. Sinh khả dụng của thuốc này sau khi tiêm dưới da tương đương với sau khi tiêm bắp. Sinh khả dụng tuyệt đối của liều 7,5 mg ước tính vào khoảng 90%.
Hấp thu
Lucrin PDS Depot 3,75mg
Sau khi sử dụng một liều đơn hỗn dịch tác dụng dài Leuprorelin Acetate tiêm bắp và dưới da liều 3,75 mg và 7,5 mg trên những bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt đã thu được nồng độ trung bình trong huyết tương vào cuối tháng là 0,7ng/ml và 1,0 ng/ml, theo thứ tự. Không có sự tích lũy thuốc. Nồng độ huyết tương của Leuprorelin Acetate đã được xác định trong một nghiên cứu trên những bệnh nhân nam đã bị cắt bỏ tinh hoàn, sau một tháng tiêm bắp (7,5 mg). Tương tự, nồng độ trung bình của Leuprorelin Acetate trong huyết tương có thể xác định được sau 4 tuần sử dụng liều đơn hỗn dịch tác dụng dài Leuprorelin Acetate 7,5 mg tiêm bắp ở một nghiên cứu trên bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt giai đoạn D2.
Nồng độ huyết thanh của Leuprorelin Acetate 3,75 mg được xác định ở 11 bệnh nhân tiền mãn kinh bị ung thư vú sau 12 tuần. Nồng độ trung bình  của Leuprorelin Acetate là trên 0,1 ng/ml sau 4 tuần và duy trì ổn định sau khi tiêm lại (ở 8 tuần và 12 tuần). Không có xu hướng tích lũy thuốc.
Lucrin PDS Depot 11,25mg
Sau khi sử dụng một liều đơn hỗn dịch tác dụng dài Leuprorelin Acetate 11,25 mg thấy có tăng nhanh nồng độ trong huyết tương. Nồng độ đỉnh trong huyết tương là 21,82 (±11,24) ng/ml được thấy 3 giờ sau khi tiêm, và đạt trạng thái ổn định trong vòng 7 đến 14 ngày sau khi tiêm. Vào tuần thứ 4 nồng độ là 0,26 (±0,1) ng/ml, sau đó giảm xuống 0,17 (±0,08) ng/ml vào tuần thứ 12.
Sau khi sử dụng một liều đơn hỗn dịch tác dụng dài Leuprorelin Acetate 11,25 mg cho phụ nữ, nồng độ trung bình trong huyết tương sau 4 giờ là 36,3 ng/ml. Leuprorelin được giải phóng ở tốc độ hằng định sau khi  đạt trạng thái ổn định ở tuần thứ 3 sau khi tiêm, và giảm dần đến gần giới hạn thấp nhất phát hiện được ở tuần thứ 12. Nồng độ trung bình từ tuần thứ 3 đến thứ 12 là 0,23 (±0,09) ng/ml. Tuy nhiên, không phân biệt được leuprorelin acetate và chất chuyển hóa bất hoạt bằng phương pháp định lượng dùng trong nghiên cứu. Sự tăng nhanh nồng độ ban đầu, sau đó giảm nhanh xuống nồng độ ở trạng thái ổn định là tương tự như dạng dùng một lần mỗi tháng.
Phân bố
Thể tích phân bố trung bình của Leuprorelin Acetate ở trạng thái ổn định sau một liều tiêm bắp ở những nam giới tình nguyện khỏe mạnh là 27 L. Sự gắn kết với protein huyết tương người in vitro dao động từ 43% đến 49%.
Chuyển hóa
Ở nam giới tình nguyện khỏe mạnh, sau liều 1 mg leuprorelin tiêm tĩnh mạch thấy rằng thanh thải trung bình là 7,6 L/giờ, với thời gian bán thải vào khoảng 3 giờ theo mô hình hai ngăn. Những nghiên cứu trên động vật cho thấy leuprorelin được đánh dấu carbon phóng xạ C14 được chuyển hóa thành những peptide bất hoạt nhỏ hơn, một pentapeptide (chuyển hóa I), tripeptide (chuyển hóa II và III) và một dipeptide (chuyển hóa IV). Những chất chuyển hóa này có thể được chuyển hóa tiếp nữa.
Nồng độ huyết tương của chất chuyển hóa chính (M-I) được xác định trên 5 bệnh nhân bị ung thư tuyến tiền liệt sử dụng hỗn dịch tác dụng dài Leuprorelin Acetate đạt nồng độ tối đa từ 2 đến 6 giờ sau khi dùng và bằng khoảng 6% nồng độ đỉnh của chất mẹ. Sau 1 tuần sử dụng, nồng độ trung bình trong huyết tương của M-I vào khoảng 20% nồng độ trung bình của leuprorelin.
Thải trừ
Sau khi dùng hỗn dịch tác dụng dài Leuprorelin Acetate 3,75 mg cho 3 bệnh nhân, sau 27 ngày, ít hơn 5% liều dùng của chất mẹ và  chất chuyển hóa M-I được phát hiện trong nước tiểu.
Những trường hợp đặc biệt
Dược động học của thuốc ở những bệnh nhân suy gan và suy thận chưa được xác định.

An toàn tiền lâm sàng

Tính gây ung thư, đột biến gen, rối loạn khả năng sinh sản
Một nghiên cứu 2 năm về khả năng sinh ung thư được thực hiện trên chuột cống và chuột nhắt. Ở chuột cống, có sự tăng sinh tế bào tuyến yên và u tuyến yên lành tính sau 24 tháng sau khi tiêm dưới da liều cao hàng ngày (0,6-4 mg/kg). Có sự tăng đáng kể nhưng không liên quan đến liều lượng của u tế bào đảo tụy ở chuột cái và u tế bào kẽ tinh hoàn ở chuột đực (tỉ lệ mắc cao nhất ở nhóm dùng liều thấp). Ở chuột nhắt, không thấy có bệnh lý khối u do Leuprorelin Acetate gây ra hoặc những bất thường của tuyến yên ở liều cao tới 60mg/kg trong 2 năm. Những bệnh nhân đã được điều trị bằng Leuprorelin Acetate trong 3 năm ở liều 10mg/ngày và trong 2 năm với liều 20mg/ngày không thấy có bất thường nào của tuyến yên.
Những nghiên cứu về đột biến gen đã được tiến hành với Leuprorelin Acetate dùng mô hình tế bào vi khuẩn và động vật có vú. Những nghiên cứu này cho thấy không có bằng chứng về khả năng gây đột biến gen.
Leuprorelin có thể làm giảm khả năng sinh sản ở nam giới và nữ giới. Sử dụng leuprorelin acetate trên chuột cống với liều 0,024; 0,24, và 2,4 mg/kg mỗi tháng trong 3 tháng (liều thấp khoảng 1/300 liều dùng hàng tháng cho người) gây teo cơ quan sinh sản và giảm chức năng sinh sản.
Những nghiên cứu về lâm sàng và dược lý học ở người lớn sử dụng Leuprorelin Acetate và những chất đồng đẳng đã cho thấy có sự hồi phục hoàn toàn khỏi tình trạng ức chế sinh sản khi ngừng thuốc sau khi dùng liên tục đến 24 tuần.

Chỉ định/Công dụng

Ung thư tuyến tiền liệt
Hỗn dịch tác dụng dài Leuprorelin Acetate được chỉ định để điều trị làm giảm sự tiến triển của ung thư tuyến tiền liệt. Dùng điều trị thay thế khi chống chỉ định hoặc không dùng được thủ thuật cắt bỏ tinh hoàn hay estrogen cho bệnh ung thư tuyến tiền liệt. Trong các thử nghiệm lâm sàng, an toàn và hiệu lực của hỗn dịch tác dụng dài Leuprorelin Acetate không khác với độ an toàn và hiệu lực của Leuprorelin Acetate tiêm dưới da hàng ngày.
Lạc nội mạc tử cung
Hỗn dịch tác dụng dài Leuprorelin Acetate được chỉ định để điều trị lạc nội mạc tử cung trong thời gian 6 tháng. Nó có thể được dùng đơn độc hoặc dùng bổ trợ cho phẫu thuật.
U xơ tử cung
Hỗn dịch tác dụng dài Leuprorelin Acetate được chỉ định để điều trị u cơ trơn tử cung (u xơ tử cung) trong thời gian lên tới 6 tháng. Có thể dùng thuốc trước phẫu thuật cắt bỏ tử cung hoặc cắt bỏ u cơ, hay để giảm các triệu chứng của bệnh ở phụ nữ thời kỳ mãn kinh không muốn phải phẫu thuật.
Ung thư vú
Hỗn dịch tác dụng dài Leuprorelin Acetate được chỉ định để điều trị ung thư vú ở phụ nữ tiền mãn kinh khi cần dùng liệu pháp hormon.

Liều lượng & Cách dùng

Nói chung:
Hỗn dịch tác dụng dài Leuprorelin Acetate phải được sử dụng dưới sự giám sát của thầy thuốc.
Giống như những thuốc tiêm khác, vị trí tiêm nên được thay đổi định kỳ.
Mặc dù dung dịch tiêm ổn định trong 24 giờ sau khi pha, nhưng vì thuốc không chứa chất bảo quản nên loại bỏ hỗn dịch nếu không sử dụng ngay.
Liều khuyến cáo của Hỗn dịch tác dụng dài Leuprorelin Acetate là tiêm bắp hoặc tiêm dưới da một liều đơn 3,75 mg mỗi tháng một lần hoặc liều đơn 11,25 mg mỗi 3 tháng một lần.
Hướng dẫn sử dụng:
Liều khuyến cáo của Hỗn dịch tác dụng dài Leuprorelin Acetate được tóm tắt như sau:
- Liều 3,75 mg và 11,25 mg được chỉ định trong bệnh lạc nội mạc tử cung, u xơ tử cung, ung thư tuyến tiền liệt, ung thư vú.
Chuẩn bị cho sử dụng
Leuprorelin Acetate chứa sẵn trong bơm tiêm 2 ngăn.
Để sử dụng tối ưu bơm tiêm 2 ngăn, đọc và làm theo hướng dẫn trong bảng 1.

Cảnh báo

Ung thư tuyến tiền liệt
Sự xấu đi tạm thời của các triệu chứng, hoặc xuất hiện thêm những dấu hiệu và triệu chứng của ung thư tuyến tiền liệt đôi khi có thể xuất hiện trong những tuần đầu tiên dùng hỗn dịch tác dụng dài Leuprorelin Acetate. Một số lượng nhỏ bệnh nhân có thể bị đau xương trong thời gian ngắn, nhưng có thể kiểm soát được. Giống như với những chất chủ vận LH-RH khác, có một số trường hợp riêng lẻ về tắc niệu quản và chèn ép tủy sống, có thể gây ra liệt có hoặc không có các biến chứng gây tử vong. Ở những bệnh nhân có nguy cơ, bắt đầu đợt điều trị bằng cách dùng thuốc tiêm Leuprorelin Acetate loại dùng hàng ngày trong 2 tuần đầu tiên để dễ ngừng điều trị nếu cần. Bệnh nhân có tổn thương đốt sống ác tính và/hoặc tắc nghẽn đường niệu cần được giám sát chặt chẽ trong vài tuần đầu điều trị.
Đã có báo cáo về tăng đường huyết và tăng nguy cơ đái tháo đường ở nam giới dùng thuốc chủ vận GnRH. Tăng đường huyết có thể xuất hiện bệnh đái tháo đường hoặc làm việc kiểm soát đường huyết xấu đi ở bệnh nhân có bệnh lý đái tháo đường. Bệnh nhân dùng thuốc chủ vận GnRH cần kiểm tra đường huyết và/hoặc HbA1c định kỳ, kiểm soát thực tế điều tri tăng đường huyết hoặc đái tháo đường.
Đã có báo cáo về tăng nguy cơ xuất hiện nhồi máu cơ tim, đột tử do tim và đột quỵ liên quan tới sử dụng thuốc chủ vận GnRH ở nam giới. Nguy cơ này xuất hiện thấp dựa trên các tỷ lệ bất thường, và cần được đánh giá kỹ lưỡng cùng với các yếu tố nguy cơ về tim mạch khi điều trị bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt. Bệnh nhân đang sử dụng thuốc chủ vận GnRH cần được theo dõi triệu chứng và dấu hiệu gợi ý tới bệnh lý tim mạch và cần được kiểm soát phù hợp với thực tế lâm sàng.
Tác động lên khoảng QT/QTc
Đối với các bệnh nhân có tiền sử hoặc có yếu tố nguy cơ kéo dài khoảng QT, và các bệnh nhân có dùng phối hợp các thuốc khác có thể gây kéo dài khoảng QT; thầy thuốc cần đánh giá lợi ích-nguy cơ kể cả nguy cơ tiềm tàng của xoắn đỉnh trước khi bắt đầu sử dụng leuprorelin acetate.
Do điều trị triệt tiêu androgen có thể làm kéo dài khoảng QT, cần đánh giá cẩn thận khi sử dụng đồng thời leuprorelin acetate với các thuốc gây kéo dài khoảng QT hoặc các thuốc gây xoắn đỉnh, ví dụ như các thuốc nhóm IA (quinidine, disopyramide) hoặc các thuốc nhóm III (amiodarone, sotalol, dofetilide, ibutilide), các thuốc chống loạn nhịp, methadone, moxifloxacin, thuốc an thần,…
Bệnh lạc nội mạc tử cung/U xơ tử cung
Trong giai đoạn đầu của điều trị, các steroid giới tính tăng tạm thời so với ban đầu do tác dụng sinh lý của thuốc. Vì vậy, có thể thấy tăng các dấu hiệu và triệu chứng lâm sàng trong những ngày đầu điều trị, nhưng chúng sẽ mất đi nếu tiếp tục điều trị với những liều thích hợp. Tuy nhiên, đã có những báo cáo về chảy máu âm đạo nặng đòi hỏi sự can thiệp nội khoa hoặc phẫu thuật khi dùng liên tục trong bệnh u niêm mạc cơ trơn tử cung.
An toàn cho phụ nữ có thai chưa được chứng minh trên lâm sàng. Trước khi bắt đầu điều trị bằng Leuprorelin Acetate, cần kiểm tra xem liệu bệnh nhân có thai hay không. Leuprorelin Acetate không phải là thuốc ngừa thai. Nếu cần tránh thai, nên sử dụng phương pháp ngừa thai không hormone.
Vì giảm khối lượng xương được coi là một phần của hiện tượng mãn kinh tự nhiên, nó cũng có thể xảy ra trong tình trạng giảm estrogen huyết do thuốc gây ra. Giảm khối lượng xương là hồi phục được sau  khi hoàn tất một đợt điều trị 6 tháng Leuprorelin Acetate. Không có dữ liệu nào với phụ nữ dùng thuốc trong khoảng thời gian dài hơn.
Mật độ khoáng xương
Những thay đổi mật độ khoáng xương có thể xảy ra trong bất kỳ trạng thái giảm estrogen nào. Sự giảm mật độ khoáng xương có thể hồi phục được sau khi ngừng sử dụng Leuprorelin Acetate.
Xét nghiệm cận lâm sàng
Sự đáp ứng với Leuprorelin Acetate nên được kiểm tra bằng cách đo nồng độ testosterone huyết thanh, cũng như kháng nguyên đặc hiệu tuyến tiền liệt. Ở phần lớn bệnh nhân, nồng độ testosterone tăng so với ban đầu trong suốt tuần đầu tiên, sau đó giảm về mức ban đầu hoặc thấp hơn vào cuối tuần điều trị thứ 2. Mức testosterone ngang với những người mất tinh hoàn đạt được trong vòng 2 - 4 tuần và được duy trì nếu bệnh nhân được tiêm thuốc đều đặn.
Tác dụng đối với khả năng lái xe và vận hành máy móc
Chưa có báo cáo về tác dụng của thuốc đối với khả năng lái xe và vận hành máy móc.

Quá Liều

Chưa có bằng chứng lâm sàng về tác dụng quá liều của hỗn dịch leuprorelin acetate. Trong các nghiên cứu trên động vật với liều gấp khoảng 133 lần  liều khuyến cáo ở người có thể gây khó thở, giảm hoạt động và kích ứng tại chỗ tiêm. Trong trường hợp quá liều, bệnh nhân cần được kiểm soát chặt chẽ, điều trị triệu chứng và nâng đỡ thể trạng.
Lưu ý: theo cách tiếp cận thận trọng, mức an toàn đã được tính toán dựa trên tổng số leuprorelin acetate với công thức hàm lượng cao nhất, và với giả dụ rằng thuốc đã được dùng trong 1 ngày.

Chống chỉ định

Chống chỉ định dùng hỗn dịch tác dụng dài Leuprorelin Acetate cho những bệnh nhân mẫn cảm với Leuprorelin Acetate, những dẫn chất peptid tương tự, hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc.
Đã có những báo cáo phản vệ riêng lẻ với hỗn dịch tác dụng dài Leuprorelin Acetate dùng hàng tháng.
Chống chỉ định dùng cho phụ nữ có thai hoặc dự định có thai (xem thông tin liên quan đến các thử nghiệm trên động vật trong phần Sử dụng ở phụ nữ có thai và cho con bú).
Không sử dụng Leuprorelin Acetate cho những bệnh nhân chảy máu âm đạo chưa rõ nguyên nhân.
Không được dùng quá 6 tháng trong điều trị lạc nội mạc tử cung (không dùng nhắc lại).
Không dùng thuốc cho phụ nữ đang cho con bú.

Sử dụng ở phụ nữ có thai và cho con bú

Phụ nữ mang thai: Xem Chống chỉ định.
Phụ nữ cho con bú: Chưa biết hỗn dịch tác dụng dài Leuprorelin Acetate có bài tiết qua sữa mẹ hay không. Do đó không dùng thuốc cho phụ nữ đang cho con bú.
Leuprorelin acetate công thức dùng hàng tháng khi sử dụng cho thỏ vào ngày thứ sáu của thai kỳ với liều thử nghiệm 0,00024, 0,0024 và 0,024 mg/kg (1/300 tới 1/3* liều cao nhất sử dụng cho người), tạo ra một sự tăng độc lập với liều trong phần lớn các bất thường bào thai.
Các nghiên cứu tương tự trên chuột cống đã không chứng minh được sự tăng dị tật bào thai. Đã thấy tử vong thai nhi tăng, cân nặng thai nhi giảm khi dùng hai liều cao hơn trên thỏ và dùng liều cao nhất trên chuột cống. Tác động gây thai nhi chết là do thay đổi nồng độ hormone đưa vào từ thuốc. Do vậy, khả năng có thai nhi bất thường và sảy thai tự nhiên có thể xảy ra nếu phụ nữ có thai dùng thuốc.
*Lưu ý: giới hạn an toàn được tính toán dựa trên việc sử dụng trung bình ước tính hàng ngày của leuprorelin acetate dạng bào chế depot, dùng trên cả người và động vật.   

Tương tác

Không có nghiên cứu dược động học nào về tương tác thuốc-thuốc được tiến hành với hỗn dịch tác dụng dài Leuprorelin Acetate. Tuy nhiên, do Leuprorelin Acetate là một peptide được giáng hóa chủ yếu bởi các enzym peptidase mà không phải qua các enzym cytochrome P-450 như đã thấy trong những nghiên cứu đặc biệt, và do chỉ có khoảng 46% thuốc gắn kết với protein huyết tương, những tương tác thuốc hầu như không xảy ra.
Ung thư tuyến tiền liệt: Xem phần tác động lên khoảng QT/QTC trong mục Cảnh báo.
Tương tác thuốc/xét nghiệm cận lâm sàng: Sử dụng hỗn dịch tác dụng dài Leuprorelin Acetate cho phụ nữ gây ức chế hệ thống tuyến yên- sinh dục. Chức năng bình thường sẽ khôi phục lại trong vòng 3 tháng sau khi ngừng sử dụng hỗn dịch tác dụng dài Leuprorelin Acetate. Do đó, những xét nghiệm chẩn đoán về gonadotropin tuyến yên và chức năng sinh dục thực hiện trong thời gian điều trị hoặc 3 tháng sau khi ngừng dùng thuốc có thể bị sai lệch.

Tác dụng ngoại ý

Ung thư tuyến tiền liệt
Ở hầu hết bệnh nhân, nồng độ testosterone tăng lên so với mức ban đầu trong tuần điều trị đầu tiên, sau đó giảm xuống nồng độ ban đầu hoặc thấp hơn ở cuối tuần điều trị thứ hai.
Khả năng các dấu hiệu và triệu chứng nặng lên trong một vài tuần đầu tiên là mối lo lắng ở những bệnh nhân bị di căn đốt sống và/hoặc sự tắc nghẽn đường niệu hoặc huyết niệu mà nếu nặng có thể dẫn đến những vấn đề về thần kinh như mệt mỏi tạm thời và/hoặc chứng dị cảm chi dưới hoặc những triệu chứng tiết niệu xấu đi (xem Cảnh báo).
Lucrin PDS Depot 3,75mg:
Trong một thử nghiệm lâm sàng của hỗn dịch tác dụng dài Leuprorelin Acetate, những phản ứng bất lợi sau đã được các thầy thuốc báo cáo là có khả năng liên quan đến thuốc ở 5% hoặc nhiều hơn số bệnh nhân đang sử dụng thuốc. Thường rất khó xác định để đánh giá nguyên nhân ở bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt di căn. Các phản ứng được xem là không liên quan đến thuốc đã bị loại trừ. Xem bảng 2.

Trong cùng nghiên cứu này, những phản ứng sau được báo cáo ở ít hơn 5% bệnh nhân dùng hỗn dịch tác dụng dài Leuprorelin Acetate:
Hệ tim mạch – đau thắt ngực, loạn nhịp tim; Hệ tiêu hóa – biếng ăn, tiêu chảy; Hệ nội tiết – chứng to vú ở nam giới, giảm khả năng tình dục; Hệ cơ xương – đau xương, đau cơ; Hệ thần kinh trung ương/ngoại biên – dị cảm, mất ngủ; Hệ hô hấp – ho ra máu; Da – viêm da, phản ứng da tại chỗ, mọc lông tóc; Hệ niệu sinh dục – chứng bí tiểu, tiểu ra máu, tiểu gấp/tiểu rắt, đau tinh hoàn; Khác – tiểu đường, sốt/ớn lạnh, hạt cứng ở họng, tăng canxi, tăng cân, tăng acid uric.
Lucrin PDS Depot 11,25mg: Xem bảng 3

Bệnh lạc nội mạc tử cung/U xơ tử cung
Lucrin PDS Depot 3,75mg:
Hàm lượng estradiol có thể tăng trong những tuần đầu tiên sau khi tiêm, nhưng sau đó giảm dần đến hàm lượng của thời kỳ mãn kinh. Sự tăng estradiol thoáng qua có thể liên quan đến việc những dấu hiệu và triệu chứng nhất thời xấu đi. (xem CẢNH BÁO).
Lạc nội mạc tử cung
Trong 2 nghiên cứu lâm sàng về điều trị lạc nội mạc tử cung, một nghiên cứu so sánh Hỗn dịch tác dụng dài Leuprorelin Acetate với danazol và nghiên cứu còn lại so sánh với giả dược, những tác dụng bất lợi trong bảng 4 đã được báo cáo có thể có liên quan với Leuprorelin Acetate ở ≥ 5% bệnh nhân đã sử dụng thuốc. Những tác dụng bất lợi không liên quan đến thuốc đã được loại bỏ.
 

Xét nghiệm phòng thí nghiệm
Như được tiên liệu, trị liệu leuprorelin acetate gây ra tình trạng mãn kinh nhất thời, và thấy có những thay đổi tỉ lệ HDL/LDL ở cả 2 nhóm điều trị, nhưng tác động lâm sàng của những thay đổi này ở nhóm bệnh nhân này trong một khoảng thời gian điều trị nhất định vẫn chưa rõ ràng.
Một vài trường hợp tăng SGOT được quan sát thấy ở cả 2 nhóm bệnh nhân điều trị bằng Hỗn dịch tác dụng dài Leuprorelin Acetate và nhóm bệnh nhân điều trị bằng danazol.
Trong cùng những nghiên cứu này, những tác dụng bất lợi sau đã được báo cáo ở ít hơn 5% bệnh nhân điều trị bằng Hỗn dịch tác dụng dài Leuprorelin Acetate:
Hệ tim mạch – đánh trống ngực, ngất, tim đập nhanh; Hệ tiêu hóa – khô miệng, khát, thay đổi cảm giác thay đổi cảm giác ngon miệng; Hệ thần kinh trung ương/ngoại biên – lo lắng, thay đổi tâm tính, rối loạn trí nhớ, hoang tưởng; Da – vết bầm máu, rụng tóc, rối loạn lông tóc; Hệ niệu- sinh dục – bí tiểu, tiết sữa; Khác – rối loạn thị lực, bệnh hạch bạch huyết.
U xơ tử cung
Trong 3 nghiên cứu lâm sàng điều trị u xơ tử cung, những tác dụng bất lợi sau được các thầy thuốc báo cáo có thể có mối liên quan với việc điều trị bằng Hỗn dịch tác dụng dài Leuprorelin Acetate ở ≥ 5% số bệnh nhân. Những tác dụng bất lợi không liên quan đến thuốc đã được loại bỏ. Xem bảng 5.
 

Trong cùng những nghiên cứu này, những phản ứng sau được báo cáo ở ít hơn 5% bệnh nhân dùng Hỗn dịch tác dụng dài Leuprorelin Acetate:
Hệ tiêu hóa – táo bón, tiêu chảy, khô miệng, tăng cảm giác thèm ăn, đầy bụng; Hệ nội tiết –giảm khả năng tình dục, đau vú; Hệ cơ xương – đau xương, tăng trương lực cơ; Hệ thần kinh trung ương/ngoại biên – chứng dị cảm, hồi hộp; Da –rối loạn móng; Khác – tăng/giảm cân, thay đổi vị giác, hội chứng cúm, âm đạo có mùi hôi.
Lucrin PDS Depot 11,25mg
Hỗn dịch tác dụng dài Leuprorelin Acetate 3,75mg dùng hàng tháng đã được dùng trong các nghiên cứu lâm sàng với 166 bệnh nhân lạc nội mạc tử cung và 166 bệnh nhân u xơ tử cung. Những tác dụng bất lợi sau đã được báo cáo có thể có liên quan với Leuprorelin Acetate, và xảy ra ở ≥ 5% số bệnh nhân được ghi trong bảng 6.

Trong cùng những nghiên cứu này, những tác dụng bất lợi sau đã được báo cáo ở ít hơn 5% số bệnh nhân: Toàn thân: cơ thể có mùi, hội chứng cúm, phản ứng tại chỗ tiêm; Hệ tim mạch: đánh trống ngực, ngất, tim đập nhanh; Hệ tiêu hóa: khô miệng, khát, thay đổi cảm giác ngon miệng; Hệ nội tiết: tác dụng giống androgen; Hệ máu và bạch huyết: vết bầm máu, bệnh hạch bạch huyết; Hệ thần kinh: lo lắng, mất ngủ*, rối loạn giấc ngủ, thay đổi tâm tính*, rối loạn trí nhớ, rối loạn nhân cách; Hệ hô hấp: viêm mũi; Da và phần phụ: hói, rụng tóc, rối loạn móng; Các giác quan: viêm kết mạc, rối loạn thị giác*, thay đổi vị giác; Hệ niệu- sinh dục: bí tiểu*, tiết sữa, rối loạn kinh nguyệt.
* tác dụng sinh lý của thuốc
Trong một nghiên cứu lâm sàng có kiểm soát dùng Hỗn dịch tác dụng dài Leuprorelin Acetate 3,75mg, các bệnh nhân bị u xơ tử cung dùng Leuprorelin Acetate liều cao (7,5 mg). Các tác dụng không mong muốn liên quan đến thuốc nhưng không gặp ở liều thấp hơn là viêm miệng, giảm cảm giác, tăng tiết sữa, viêm thận kẽ và rối loạn tiểu tiện. Nói chung, ở nhóm dùng liều cao có tỷ lệ cao hơn bị tác dụng không mong muốn do giảm estrogen.
Trong một nghiên cứu dược động học ở 20 phụ nữ khỏe mạnh dùng Hỗn dịch tác dụng dài Leuprorelin Acetate 11,25mg, thấy có một số tác dụng không mong muốn chưa được báo cáo bao gồm phù, kích động, viêm thanh quản và đau tai.
Ung thư vú
Trong một nghiên cứu so sánh của Leuprorelin Acetate, những bệnh nhân ung thư vú thời kỳ tiền mãn kinh được điều trị bằng Hỗn dịch tác dụng dài Leuprorelin Acetate 11,25mg và Leuprorelin Acetate 3,75mg cũng như tamoxifen. Những tác dụng bất lợi sau là phổ biến nhất được xem là ít có khả năng liên quan đến leuprorelin ở ít nhất 10% bệnh nhân ở một trong hai nhóm điều trị.
Xem bảng 7.

Trong một nghiên cứu lâm sàng so sánh Hỗn dịch tác dụng dài Leuprorelin Acetate 11,25mg với việc hóa trị liệu CMF ở bệnh nhân ung thư vú thời kỳ tiền mãn kinh và trong thời kỳ mãn kinh, những tác dụng bất lợi sau đã được ghi nhận ở ít nhất 10% bệnh nhân trong nhóm điều trị này hay nhóm điều trị kia.
Xem bảng 8.

Mật độ khoáng xương
Lucrin PDS Depot 11,25mg
Trong các nghiên cứu có kiểm soát, bệnh nhân bị lạc nội mạc tử cung (6 tháng điều trị) hay u xơ tử cung (3 tháng điều trị) được dùng Leuprorelin acetate tác dụng dài 3,75mg. Bệnh nhân bị lạc nội mạc tử cung được đo mật độ khoáng đốt sống bằng hấp thụ tia X sóng đôi (DEXA) thấy giảm trung bình 3,9% sau 6 tháng so với lúc đầu điều trị. Kiểm tra các bệnh nhân 6 tháng và 12 tháng sau khi ngừng điều trị thấy mật độ khoáng xương trở lại giá trị ban đầu ± 2%. Khi dùng Leuprorelin acetate tác dụng dài 3,75mg trong 3 tháng cho bệnh nhân u xơ tử cung, đo mật độ khoáng mũ đốt sống bằng âm kỹ thuật số định lượng (QDR) thấy giảm 2,7% so với ban đầu. 6 tháng sau khi ngừng điều trị thấy có khuynh hướng hồi phục.
Thay đổi trong các xét nghiệm cận lâm sàng
Lucrin PDS Depot 11,25mg
Enzym gan
3% bệnh nhân u xơ tử cung dùng Leuprorelin acetate tác dụng dài 3,75mg có các giá trị transaminase huyết thanh sau điều trị cao ít nhất gấp đôi so với ban đầu và cao hơn mức tối đa bình thường, nhưng không đi kèm với các dấu hiệu lâm sàng.
Mỡ
Triglycerid tăng trên mức tối đa bình thường ở 12% bệnh nhân lạc nội mạc tử cung dùng Leuprorelin acetate tác dụng dài 3,75mg và 32% bệnh nhân dùng Leuprorelin acetate tác dụng dài 11,25mg.
Với các bệnh nhân lạc nội mạc tử cung và u xơ tử cung có giá trị cholesterol trước điều trị ở mức bình thường, sự thay đổi trung bình sau điều trị là từ 16 đến 17mg/dL ở bệnh nhân lạc nội mạc tử cung và 11 đến 29 mg/dL ở bệnh nhân u xơ tử cung. Ở bệnh nhân lạc nội mạc tử cung, sự tăng này có ý nghĩa thống kê (p<0,03).
Không có sự tăng đáng kể chỉ số LDL/HDL ở các bệnh nhân dùng Leuprorelin acetate tác dụng dài 3,75mg ở cả 2 nhóm.
Khảo sát sau khi đưa thuốc ra thị trường
Những tác dụng bất lợi sau đã được quan sát thấy khi sử dụng dạng này hoặc dạng khác của Leuprorelin Acetate tiêm. Do Leuprorelin có nhiều chỉ định cho nhiều nhóm bệnh nhân, vì vậy một số tác dụng bất lợi này có thể không xuất hiện trên từng bệnh nhân. Với phần lớn tác dụng bất lợi, mối quan hệ nhân quả chưa được xác định.
Đã có báo cáo về bệnh thuyên tắc khối tĩnh mạch và động mạch trầm trọng, bao gồm huyết khối tĩnh mạch sâu, thuyên tắc phổi, nhồi máu cơ tim, đột quỵ, cơn thiếu máu cục bộ thoáng qua. Mặc dù mối quan hệ tạm thời đã được báo cáo trong một số trường hợp, phần lớn trường hợp đã bị trùng hợp bởi các yếu tố nguy cơ hoặc sử dụng thuốc đồng thời. Chưa biết được mối quan hệ nhân quả giữa sử dụng thuốc chủ vận GnRH và các biến cố này.
Toàn bộ cơ thể: Phình bụng, suy nhược, ớn lạnh, sốt, đau nói chung, đau đầu, nhiễm trùng, viêm, phản ứng nhạy cảm với ánh sáng, sưng (xương thái dương), vàng da, suy sụp.
Tim mạch: Đau thắt ngực, nhịp tim chậm, loạn nhịp tim, suy tim xung huyết, những thay đổi ECG/ thiếu máu cục bộ, huyết áp cao, huyết áp thấp, có tiếng thổi tim, nhồi máu cơ tim, viêm tĩnh mạch, nghẽn mạch phổi, đột quỵ, ngất, nhịp tim nhanh, chứng huyết khối, cơn thiếu máu cục bộ thoáng qua, giãn tĩnh mạch, đột tử do bệnh lý tim, tuần hoàn ngoại vi kém.
Tiêu hóa: táo bón, tiêu chảy, khô miệng, loét tá tràng, chứng khó nuốt, chảy máu đường tiêu hóa, rối loạn tiêu hóa, suy giảm chức năng gan, tăng cảm giác thèm ăn, xét nghiệm chức năng gan bất thường, buồn nôn, loét tá tràng, polyp trực tràng, khát nước, nôn, viêm dạ dày, tổn thương gan nặng.
Nội tiết: tiểu đường, phì đại tuyến giáp.
Máu và bạch huyết: thiếu máu, vết bầm máu, phù bạch huyết, tăng PT, tăng PTT, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, tăng bạch cầu, hồng cầu lưới tăng.
Dinh dưỡng và chuyển hóa: Tăng BUN, tăng canxi, tăng creatinine, mất nước, phù, lipid máu cao (cholesterol toàn phần, LDL-cholesterol, triglyceride), phốt phát máu cao, đường huyết thấp, protein huyết thấp, giảm kali, giảm acid uric, tăng bilirubin, giảm cân bất thường.
Hệ cơ xương: viêm đốt sống cứng khớp, rối loạn khớp, đau khớp, đau cơ, xơ hóa vùng chậu, rạn xương sống, liệt, triệu chứng giống viêm bao gân.
Thần kinh: lo lắng, ảo giác, trầm cảm, chóng mặt, giảm cảm giác, mất ngủ, ngủ lịm, tăng dục tình, đau đầu nhẹ, rối loạn trí nhớ, tâm trạng dao động, hồi hộp, rối loạn thần kinh cơ, tê, dị cảm, bệnh lý thần kinh ngoại biên, rối loạn giấc ngủ, co giật.
Hô hấp: ho, khó thở, chảy máu cam, ho máu, viêm họng, tràn dịch màng phổi, tiếng cọ màng phổi, viêm phổi, xơ hóa phổi, thâm nhiễm phổi, rối loạn hô hấp, xung huyết xoang, bệnh phổi kẽ.
Da và các phần phụ: ung thư da/tai, viêm da, khô da, mọc tóc, rụng tóc, hạt cứng trong họng, mảng sắc tố, ngứa, phát ban, tổn thương da, mày đay, nhiễm nấm da.
Các giác quan đặc biệt: rối loạn thị giác, giảm thị lực, nhìn mờ, khô mắt, rối loạn thính giác, rối loạn thị giác, rối loạn vị giác, ù tai.
Niệu sinh dục: Co thắt bàng quang, căng đau ngực, chứng to vú ở nam giới, tiểu tiện ra máu, tiểu tiện không tự chủ, rối loạn kinh nguyệt bao gồm chảy máu âm đạo và kéo dài, sưng dương vật, rối loạn dương vật, đau tuyến tiền liệt, teo tinh hoàn, đau tinh hoàn, giảm kích cỡ tinh hoàn, rối loạn đường niệu, đi tiểu nhiều lần, tắc đường niệu, nhiễm khuẩn đường niệu, tiểu gấp, chứng đa niệu, protein niệu.
Rải rác có những trường hợp quá mẫn đã được báo cáo.
Những phản ứng tại chỗ tiêm bao gồm đau, viêm, áp xe, chai chỗ tiêm, và tụ máu, phù nề, kích ứng tại chỗ tiêm, đã được báo cáo.
Có rất hiếm báo cáo về ý định và cố gắng tự tử.
Giống như các thuốc khác cùng nhóm, rất hiếm trường hợp ngập máu tuyến yên được báo cáo sau khi bắt đầu dùng thuốc ở những bệnh nhân u tuyến yên.

Bảo quản

Bảo quản ở nhiệt độ dưới 25°C.

Phân loại ATC

L02AE02

Trình bày/Đóng gói

Hỗn dịch tác dụng dài: bơm tiêm 2 ngăn PDS được đóng theo bộ liều dùng một lần gồm một bơm tiêm chứa các vi cầu đông khô tiệt trùng leuprorelin acetate kết hợp với một polymer phân hủy sinh học được của polylactic acid. Khi trộn với 1 ml dung môi chứa sẵn trong bơm tiêm, thu được hỗn dịch Leuprorelin Acetate sử dụng cho một lần.