Zytiga

Nhà sản xuất

Janssen-Cilag

Thành phần

Mỗi viên: Abiraterone acetate 250mg.

Mô tả

Viên nén hình bầu dục màu trắng đến trắng đục được khắc chữ AA250 trên một mặt.

Cơ chế tác dụng

Trên in vivo, abiraterone acetate (ZYTIGA) được chuyển hóa thành abiraterone, một chất ức chế sinh tổng hợp androgen. Cụ thể, abiraterone ức chế chọn lọc men 17α-hydroxylase/C17, 20-lyase (CYP17). Men này được bộc lộ và cần thiết cho quá trình sinh tổng hợp androgen ở tinh hoàn, tuyến thượng thận và mô khối u tiền liệt tuyến. CYP17 xúc tác quá trình chuyển đổi pregnenolone và progesterone thành các tiền chất của testosterone, DHEA và androstenedione, tương ứng, bằng việc hydroxyl hóa vị trí 17α và chia cắt nối C17, 20. Ức chế CYP17 cũng dẫn đến tăng sản xuất mineralocorticoid tại tuyến thượng thận (xem phần Cảnh báo).
Ung thư biểu mô tuyến tiền liệt (prostatic carcinoma) nhạy cảm với androgen đáp ứng với trị liệu làm giảm nồng độ androgen. Các liệu pháp điều trị triệt tiêu androgen như điều trị với các đồng vận LHRH hoặc phẫu thuật cắt tinh hoàn, làm giảm sản xuất androgen từ tinh hoàn nhưng không ảnh hưởng đến sự sản xuất androgen bởi tuyến thượng thận hay tại khối u. Điều trị với ZYTIGA làm giảm nồng độ testosterone huyết thanh xuống đến mức không phát hiện được (bằng các định lượng hiện có) khi điều trị kết hợp với đồng vận LHRH (hay phẫu thuật cắt tinh hoàn).

Dược lực học

Nhóm dược lý điều trị: Điều trị nội tiết, chất đối kháng hormon và các chất liên quan khác.
Mã ATC: L02BX03.
ZYTIGA làm giảm lượng testosterone và các androgen khác trong huyết thanh xuống mức thấp hơn so với nồng độ đạt được khi dùng đồng vận LHRH đơn thuần hoặc phẫu thuật cắt tinh hoàn. Tác dụng này do ức chế chọn lọc men CYP17 cần thiết cho sinh tổng hợp androgen. PSA (kháng nguyên đặc hiệu tiền liệt tuyến prostate specific antigen) là dấu ấn sinh học ở các bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt. Trong một nghiên cứu lâm sàng pha 3 ở bệnh nhân đã thất bại với hóa trị với taxane trước đó, đã ghi nhận mức giảm ít nhất 50% so với PSA ban đầu ở 38% bệnh nhân điều trị bằng abiraterone acetate so với 10% bệnh nhân được điều trị bằng giả dược.
An toàn và hiệu quả lâm sàng
Hiệu quả của ZYTIGA được xác lập qua 3 nghiên cứu lâm sàng pha 3 ngẫu nhiên, đa trung tâm, có đối chứng với giả dược (các nghiên cứu 3011, 302 và 301) trên bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt mới chẩn đoán, có di căn, nguy cơ cao, nhạy cảm với nội tiết (mHSPC) và ung thư tuyến tiền liệt kháng cắt tinh hoàn di căn (mCRPC). Nghiên cứu 3011 thu nhận những bệnh nhân mới được chẩn đoán (ngẫu nhiên trong 3 tháng) nhạy cảm với nội tiết mHSPC, những bệnh nhân mà có yếu tố tiên lượng nguy cơ cao. Các yếu tố tiên lượng nguy cơ cao được xác định có ít nhất 2 trong 3 yếu tố nguy cơ sau: (1) điểm Gleason ≥8; (2) có ≥3 tổn thương trên xạ hình xương; (3) có di căn tạng có thể xác định được (không bao gồm bệnh u lympho). Trong nhóm dùng thuốc, ZYTIGA được chỉ định với liều 1000 mg mỗi ngày phối hợp prednisone liều thấp 5 mg một lần mỗi ngày cùng với ADT (đồng vận LHRH hoặc phẫu thuật cắt tinh hoàn), mà đây là điều trị chuẩn. Những bệnh nhân ở nhóm chứng đã dùng ADT và giả dược đối với ZYTIGA và prednisone. Nghiên cứu 302 thu nhận các bệnh nhân chưa dùng docetaxel, trong khi nghiên cứu 301 thu nhận các bệnh nhân đã được dùng docetaxel trước đó. Các bệnh nhân đều đang dùng đồng vận LHRH hoặc đã được cắt tinh hoàn bằng phẫu thuật trước đó. Ở nhóm bệnh nhân dùng ZYTIGA, liều ZYTIGA là 1000 mg mỗi ngày kết hợp với prednisone hay prednisolone liều thấp 5 mg hai lần mỗi ngày. Nhóm bệnh nhân đối chứng dùng giả dược kết hợp với prednisone hoặc prednisolone liều thấp 5 mg hai lần mỗi ngày.
Thay đổi nồng độ PSA trong huyết thanh một cách độc lập thường không phải lúc nào cũng dự đoán được lợi ích lâm sàng. Vì thế trong tất cả các nghiên cứu bệnh nhân được khuyến cáo duy trì điều trị theo nghiên cứu cho đến khi tiêu chí ngưng thuốc đáp ứng theo quy định cụ thể dưới đây cho mỗi nghiên cứu.
Trong tất cả các nghiên cứu đều không được dùng spironolactone vì spironolactone gắn với thụ thể androgen và có thể làm tăng nồng độ PSA.
Nghiên cứu 3011 (bệnh nhân mHSPC mới chẩn đoán có nguy cơ cao nhạy cảm với nội tiết)
Trong nghiên cứu 3011, (n=1199) trung vị tuổi bệnh nhân tham gia nghiên cứu là 67 tuổi. Số lượng bệnh nhân điều trị bằng ZYTIGA theo nhóm chủng tộc lần lượt là 832 người da trắng (69,4%), 246 người châu Á (20,5%), 25 người da đen hoặc người Mỹ gốc Phi (2,1%), 80 người chủng tộc khác (6,7%), 13 đối tượng không biết/không được báo cáo về chủng tộc (1,1%), và 3 người Ấn gốc Mỹ (American Indian) hoặc người Alaska bản địa (Alaska Native) (0,3%). 97% bệnh nhân có chỉ số hoạt động của cơ thể theo thang điểm ECOG là 0 hoặc 1. Đã loại trừ những bệnh nhân đã biết có di căn não, tăng huyết áp không kiểm soát, bệnh tim nặng, hoặc suy tim độ II-IV theo phân loại của NYHA. Đã loại trừ những bệnh nhân được điều trị trước đó với thuốc, xạ trị hoặc phẫu thuật đối với ung thư tuyến tiền liệt di căn ngoại trừ bệnh nhân được điều trị lên đến 3 tháng với ADT hoặc một liệu trình xạ trị giảm nhẹ hoặc phẫu thuật để điều trị các triệu chứng do di căn. Đồng tiêu chí hiệu quả chính là sống còn toàn bộ (OS) và sống không bệnh tiến triển trên X-quang (rPFS). Trung vị điểm đau tại thời điểm ban đầu đo bằng Brief Pain Inventory Short Form (BPI-SF) là 2,0 ở cả nhóm điều trị và nhóm giả dược. Ngoài các kết quả của đồng tiêu chí chính, lợi ích cũng được đánh giá qua thời gian có biến cố liên quan tới xương (skeletal-related event (SRE)), thời gian đến điều trị tiếp theo cho ung thư tuyến tiền liệt, thời gian đến khi bắt đầu hóa trị liệu, thời gian đến khi đau tiến triển và thời gian đến khi có tiến triển về PSA. Điều trị đã được tiếp tục tới khi bệnh tiến triển, không còn đồng ý tham gia nghiên cứu, xuất hiện độc tính không chấp nhận được, hoặc tử vong.
Sống không tiến triển bệnh trên X quang được xác định là thời gian từ khi chọn ngẫu nhiên đến lúc xuất hiện tiến triển trên X quang hoặc tử vong do bất kì nguyên nhân nào. Tiến triển X quang bao gồm tiến triển trên xạ hình xương (theo PCWG2 đã điều chỉnh) hoặc tiến triển của tổn thương mô mềm xác định bằng CT hoặc MRI (theo RECIST 1.1).
Quan sát thấy khác biệt đáng kể về sống không tiến triển bệnh trên X quang giữa các nhóm điều trị.
- xem Bảng 1 & Hình 1.

Cải thiện có ý nghĩa thống kê về sống còn toàn bộ ưu thế cho đối tượng dùng abiraterone acetate và prednisone kết hợp ADT được quan sát thấy giảm nguy cơ tử vong 38% so với giả dược kết hợp ADT (Tỷ số nguy hại HR=0,621; 95% CI: 0,509; 0,756; p<0,0001), vượt qua giới hạn xác định trước cho sống còn toàn bộ trong phân tích giữa kỳ 1 của 0,010.
- xem Bảng 2 & Hình 2.

Các phân tích dưới nhóm cho thấy ưu thế nghiêng về điều trị với ZYTIGA một cách nhất quán. Tác dụng điều trị của abiraterone acetate và prednisone về sống không tiến triển bệnh trên X quang và sống còn toàn bộ qua các phân nhóm được xác định trước là thuận lợi và nhất quán với dân số nghiên cứu toàn bộ, ngoại trừ đối với phân nhóm có điểm ECOG là 2 mà không quan sát thấy xu hướng lợi ích, tuy nhiên cỡ mẫu nhỏ (n=40) hạn chế đưa ra bất kỳ kết luận có ý nghĩa nào.
Bên cạnh các cải thiện quan sát được về sống còn toàn bộ và sống không tiến triển bệnh trên X quang, lợi ích được chứng minh cho điều trị ZYTIGA so với giả dược trong tất cả các thông số tiêu chí phụ xác định trước như sau:
Thời gian đến khi có biến cố liên quan đến xương (SRE): Giảm 30% nguy cơ các biến cố liên quan tới xương (HR=0,703; 95% CI: [0,539; 0,916], p=0,0086). Trung vị thời gian đến SRE chưa đạt với nhóm ZYTIGA hoặc giả dược.
Thời gian đến khi tiến triển PSA theo tiêu chí PCWG2: Trung vị thời gian đến khi tiến triển PSA là 33,2 tháng đối với bệnh nhân dùng ZYTIGA và 7,4 tháng đối với bệnh nhân dùng giả dược (HR=0,299; 95% CI: [0,255; 0,352], p<0,0001).
Thời gian đến trị liệu tiếp theo: Trung vị thời gian đến trị liệu tiếp theo tại thời điểm phân tích giữa kỳ không đạt đối với bệnh nhân dùng ZYTIGA và là 21,6 tháng với bệnh nhân dùng giả dược (HR=0,415; 95% CI: [0,346; 0,497], p<0,0001).
Thời gian đến khi bắt đầu hóa trị liệu: Trung vị thời gian đến khi bắt đầu hóa trị liệu không đạt đối với bệnh nhân dùng ZYTIGA và là 38,9 tháng đối với bệnh nhân dùng giả dược (HR=0,443; 95% CI: [0,349; 0,561], p<0,0001).
Thời gian đến khi tiến triển đau: Trung vị thời gian đến khi tiến triển đau không đạt đối với bệnh nhân dùng ZYTIGA và là 16,6 tháng đối với bệnh nhân dùng giả dược (Tỷ số nguy hại = 0,695; 95% CI: [0,583; 0,829], p<0,0001).
Đa số các tiêu chí thăm dò ưu thế nghiêng về điều trị với abiraterone acetate và prednisone (AA-P) so với giả dược.
Nghiên cứu 302 (bệnh nhân chưa được hóa trị)
Nghiên cứu này tuyển chọn bệnh nhân chưa được hóa trị mà không có triệu chứng hoặc có triệu chứng nhẹ và chưa được chỉ định hóa trị. Cơn đau nhất trong vòng 24 giờ có điểm số từ 0 đến 1 dựa trên Chỉ số đánh giá đau – Biểu mẫu vắn tắt (Brief Pain Inventory - Short Form, BPI-SF) được xem là không có triệu chứng, và điểm số 2-3 được xem là có triệu chứng nhẹ.
Trong nghiên cứu 302, (n=1.088) trung vị tuổi của bệnh nhân được tuyển chọn là 71 tuổi đối bệnh nhân ở nhóm điều trị ZYTIGA cùng với prednisone hoặc prednisolone và là 70 tuổi đối với bệnh nhân dùng giả dược cùng với prednisone hoặc prednisolone. Số lượng bệnh nhân điều trị với ZYTIGA theo chủng tộc là 520 người da trắng (95,4%), 15 người da đen (2,8%), 4 người châu Á (0,7%) và 6 người chủng tộc khác (1,1%). Theo thang điểm thể trạng ECOG, 76% bệnh nhân có điểm 0, và 24% bệnh nhân có điểm 1 trên cả hai nhóm. 50% bệnh nhân chỉ bị di căn xương, thêm 31% bệnh nhân di căn xương và mô mềm hoặc hạch bạch huyết và 19% bệnh nhân chỉ bị di căn mô mềm hoặc hạch bạch huyết. Bệnh nhân có di căn tạng bị loại trừ khỏi nghiên cứu. Các tiêu chí hiệu quả phối hợp chính là sống còn toàn bộ và sống không bệnh tiến triển trên X quang (rPFS). Ngoài việc đánh giá các tiêu chí phối hợp chính, lợi ích cũng được đánh giá dựa trên thời gian cho đến khi sử dụng thuốc opioid để giảm đau do ung thư, thời gian đến khi bắt đầu hóa trị liệu độc tế bào, thời gian đến khi suy giảm chỉ số hoạt động cơ thể theo thang điểm ECOG với ≥1 điểm và thời gian đến khi có tiến triển về PSA được dựa trên tiêu chuẩn Nhóm làm việc Ung thư Tuyến tiền liệt-2 (PCWG2 - Prostate Cancer Working Group-2). Các liệu pháp điều trị trong nghiên cứu được ngừng tại thời điểm bệnh có tiến triển lâm sàng rõ ràng. Điều trị cũng có thể được ngừng tại thời điểm có tiến triển bệnh trên X quang được xác nhận theo quyết định của nghiên cứu viên.
Sống không bệnh tiến triển trên X quang (rPFS) được đánh giá dựa trên việc sử dụng các nghiên cứu hình ảnh tuần tự theo quy định của tiêu chuẩn PCWG2 (đối với các tổn thương xương) và tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng của khối u đặc được điều chỉnh (modified RECIST - Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) (đối với tổn thương mô mềm). Phân tích rPFS bằng cách sử dụng đánh giá tại trung tâm đầu mối về tiến triển bệnh trên X quang.
Tại thời điểm phân tích rPFS theo kế hoạch đã có 401 biến cố, trong đó 150 (28%) bệnh nhân được điều trị với ZYTIGA và 251 (46%) bệnh nhân được điều trị với giả dược có bằng chứng tiến triển bệnh trên X quang hoặc tử vong. Có sự khác biệt đáng kể về rPFS giữa các nhóm điều trị.
- xem Bảng 3 & Hình 3.

Tuy nhiên, dữ liệu về đối tượng nghiên cứu tiếp tục được thu thập đến ngày phân tích giữa kỳ thứ hai về sống còn toàn bộ (OS). Đánh giá về rPFS theo hình ảnh X quang của nghiên cứu viên được tiến hành dưới dạng phân tích theo dõi độ nhạy được trình bày trong Bảng 4 và Hình 4.
607 đối tượng có tiến triển trên X quang hoặc tử vong: 271 (50%) trong nhóm abiraterone acetate và 336 (62%) trong nhóm giả dược. Điều trị với abiraterone acetate làm giảm nguy cơ tiến triển trên X-quang hoặc tử vong 47% so với giả dược (HR=0,530; 95% CI: [0,451; 0,623]; p<0,0001). Trung vị rPFS là 16,5 tháng ở nhóm abiraterone acetate và 8,3 tháng ở nhóm giả dược.
- xem Bảng 4 & Hình 4.

Sau khi ghi nhận 333 trường hợp tử vong đã tiến hành một phân tích giữa kỳ theo kế hoạch về sống còn toàn bộ. Nghiên cứu được mở mù dựa trên khác biệt đáng kể về lợi ích lâm sàng quan sát được và bệnh nhân trong nhóm giả dược được đề nghị cho điều trị với ZYTIGA. Sống còn toàn bộ ở nhóm ZYTIGA dài hơn so với giả dược với nguy cơ tử vong giảm 25% (Tỷ số nguy hại = 0,752; 95% CI: [0,606 - 0,934], p=0,0097), nhưng sống còn toàn bộ không đạt và kết quả tạm thời không đạt giới hạn ngừng đã định trước (pre-specified stopping boundary) về ý nghĩa thống kê (xem Bảng 5). Tiếp tục theo dõi sống còn sau phân tích giữa kỳ này.
Sau khi ghi nhận 741 trường hợp tử vong (trung vị theo dõi lên đến 49 tháng) đã tiến hành phân tích cuối cùng theo kế hoạch về sống còn toàn bộ. 65% (354 trên 546) bệnh nhân điều trị với ZYTIGA đã tử vong so với 71% (387 trên 542) bệnh nhân điều trị với giả dược. Khác biệt về sống còn toàn bộ có ý nghĩa thống kê ưu thế cho nhóm điều trị với ZYTIGA được chứng minh qua giảm 19,4% nguy cơ tử vong (Tỷ số nguy hại = 0,806; 95% CI: [0,697; 0,931], p=0,0033) và sự cải thiện trung vị sống còn toàn bộ 4,4 tháng (ZYTIGA 34,7 tháng, giả dược 30,3 tháng) (xem Bảng 5 và Hình 5). Sự cải thiện này được chứng minh mặc dù 44% bệnh nhân trong nhóm giả dược đã dùng ZYTIGA như điều trị tiếp nối.
- xem Bảng 5 & Hình 5.

Bên cạnh sự cải thiện quan sát được về sống còn toàn bộ và rPFS, lợi ích của điều trị với ZYTIGA so với giả dược đã được chứng minh trên tất cả các đánh giá về tiêu chí phụ như sau:
Thời gian cho đến khi có tiến triển về PSA dựa trên tiêu chuẩn PCWG2: Trung vị thời gian đến khi PSA tiến triển là 11,1 tháng đối với bệnh nhân được điều trị với ZYTIGA và 5,6 tháng đối với bệnh nhân dùng giả dược (Tỷ số nguy hại = 0,488, 95% CI: [0,420, 0,568], p<0,0001). Thời gian đến khi PSA tiến triển trên bệnh nhân điều trị ZYTIGA kéo dài gần gấp đôi (Tỷ số nguy hại = 0,488). Tỷ lệ bệnh nhân có đáp ứng về PSA được xác nhận ở nhóm điều trị ZYTIGA là cao hơn so với nhóm giả dược (62% so với 24%, p<0,0001). Ở các đối tượng có tổn thương mô mềm đo lường được, đã thấy sự gia tăng đáng kể số lượng bệnh nhân có đáp ứng khối u hoàn toàn và một phần khi được điều trị với ZYTIGA.
Thời gian đến khi sử dụng thuốc opioid để giảm đau do ung thư: Trung vị thời gian đến khi sử dụng thuốc opioid để giảm đau do ung thư tuyến tiền liệt tại thời điểm phân tích cuối cùng là 33,4 tháng trên những bệnh nhân điều trị ZYTIGA và 23,4 tháng với bệnh nhân dùng giả dược (Tỷ số nguy hại = 0,721; 95% CI: [0,614, 0,846], p<0,0001).
Thời gian cho đến khi bắt đầu hóa trị liệu độc tế bào: Trung vị thời gian đến khi bắt đầu hóa trị liệu độc tế bào là 25,2 tháng đối với bệnh nhân điều trị ZYTIGA và 16,8 tháng đối với bệnh nhân dùng giả dược (Tỷ số nguy hại = 0,580, 95% CI: [0,487, 0,691], p<0,0001).
Thời gian cho đến khi suy giảm chỉ số hoạt động cơ thể theo thang điểm ECOG với ≥1 điểm: Trung vị thời gian cho đến khi suy giảm chỉ số hoạt động cơ thể theo thang điểm ECOG với điểm ≥1 là 12,3 tháng đối với bệnh nhân điều trị ZYTIGA và 10,9 tháng đối với bệnh nhân dùng giả dược (Tỷ số nguy hại = 0,821, 95% CI: [0,714, 0,943], p=0,0053).
Các tiêu chí nghiên cứu sau đây đã chứng minh lợi thế có ý nghĩa thống kê thuận lợi cho việc điều trị với ZYTIGA:
Đáp ứng mục tiêu: Đáp ứng mục tiêu được định nghĩa là tỷ lệ bệnh nhân với tổn thương có thể đo lường được đạt đáp ứng hoàn toàn hoặc một phần theo tiêu chuẩn RECIST (kích thước hạch bạch huyết ban đầu phải ≥ 2cm được xem là tổn thương đích). Tỷ lệ bệnh nhân với bệnh có thể đo lường được vào thời điểm ban đầu đã có đáp ứng mục tiêu là 36% trong nhóm điều trị ZYTIGA và 16% ở nhóm giả dược (p<0,0001).
Đau: Điều trị bằng ZYTIGA làm giảm đáng kể nguy cơ tiến triển mức độ đau trung bình 18% so với giả dược (p=0,0490). Trung vị thời gian cho đến khi có tiến triển là 26,7 tháng ở nhóm điều trị ZYTIGA và 18,4 tháng ở nhóm giả dược.
Thời gian dẫn đến suy giảm sức khỏe theo thang điểm FACT-P (Tổng điểm) (đánh giá tình trạng sức khỏe của bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt): Điều trị bằng ZYTIGA giảm nguy cơ suy giảm sức khỏe theo thang điểm FACT-P (Tổng điểm) 22% so với giả dược (p=0,0028). Trung vị thời gian đến khi suy giảm sức khỏe theo thang điểm FACT-P (Tổng điểm) là 12,7 tháng ở nhóm điều trị ZYTIGA và 8,3 tháng ở nhóm giả dược.
Nghiên cứu 301 (bệnh nhân đã nhận được hóa trị liệu trước đó)
Nghiên cứu 301 tuyển chọn các bệnh nhân đã được điều trị docetaxel trước đó. Bệnh nhân không cần phải có tiến triển bệnh với docetaxel, vì độc tính của liệu pháp hóa trị này có thể dẫn đến ngừng điều trị.
Bệnh nhân được duy trì điều trị của nghiên cứu đến khi có tiến triển về PSA (được xác nhận là tăng 25% so với mức ban đầu hoặc mức thấp nhất (nadir) của bệnh nhân) cùng với tiến triển trên X quang được định nghĩa trong đề cương nghiên cứu và tiến triển về triệu chứng hoặc lâm sàng. Bệnh nhân trước đó được điều trị ung thư tuyến tiền liệt với ketoconazole bị loại ra khỏi nghiên cứu này. Tiêu chí hiệu quả chính là sống còn toàn bộ.
Trung vị tuổi của bệnh nhân được chọn là 69 (khoảng từ 39 đến 95). Số bệnh nhân được điều trị với ZYTIGA theo nhóm chủng tộc gồm 737 người da trắng (93,2%), 28 người da đen (3,5%), 11 người châu Á (1,4%) và 14 nhóm khác (1,8%). 11% bệnh nhân được chọn tham gia nghiên cứu 301 có điểm 2 theo thang điểm ECOG; 70% có bằng chứng bệnh tiến triển trên X quang có hoặc không có sự tiến triển PSA; 70% đã nhận được một hóa trị độc tế bào trước đó và 30% nhận được hai hóa trị độc tế bào trước đó. 11% bệnh nhân được điều trị với ZYTIGA có hiện diện của di căn gan.
Trong một phân tích theo kế hoạch được tiến hành sau khi ghi nhận 552 trường hợp tử vong, trong đó 42% (333 trong 797) bệnh nhân được điều trị ZYTIGA so với 55% (219 trong 398) bệnh nhân thuộc nhóm chứng đã tử vong. Nhóm bệnh nhân điều trị ZYTIGA có cải thiện đáng kể có ý nghĩa thống kê về trung vị thời gian sống còn toàn bộ.
- xem Bảng 6.

Tại tất cả các thời điểm đánh giá sau vài tháng khởi đầu điều trị, một tỉ lệ cao hơn bệnh nhân điều trị với ZYTIGA vẫn còn sống so với nhóm đối chứng điều trị giả dược.
- xem Hình 6.

Các phân tích sống còn theo phân nhóm đã cho thấy lợi ích sống còn nhất quán ở nhóm điều trị với ZYTIGA.
- xem Hình 7.

Bên cạnh sự cải thiện quan sát được về thời gian sống còn toàn bộ, ZYTIGA còn chứng tỏ ưu thế có ý nghĩa thống kê sau khi hiệu chỉnh đối với đa phép thử trên các tiêu chí nghiên cứu phụ như sau:
Bệnh nhân dùng ZYTIGA có tỉ lệ đáp ứng PSA toàn bộ (được định nghĩa là giảm hơn ≥50% so với trị số ban đầu) cao hơn đáng kể so với nhóm dùng giả dược: 38% so với 10%, p<0,0001.
Trung vị thời gian đến khi PSA tiến triển là 10,2 tháng ở bệnh nhân dùng ZYTIGA so với 6,6 tháng ở nhóm dùng giả dược (Tỷ số nguy hại = 0,580; 95% CI: [0,462, 0,728], p<0,0001).
Trung vị thời gian sống còn không có bệnh tiến triển trên X quang là 5,6 tháng ở bệnh nhân dùng ZYTIGA so với 3,6 tháng ở bệnh nhân dùng giả dược (HR=0,673; 95% CI: [0,585, 0,776], p<0,0001).
Đau
Tỷ lệ bệnh nhân được giảm đau thuộc nhóm ZYTIGA cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm dùng giả dược (44% so với 27%, p=0,0002). Bệnh nhân được xem có đáp ứng giảm đau khi chỉ số đánh giá mức độ đau tồi tệ nhất BPI-SF trong 24 giờ giảm ít nhất 30% so với ban đầu mà không tăng chỉ số dùng thuốc giảm đau được ghi nhận qua hai lần đánh giá liên tiếp cách nhau 4 tuần. Phân tích đánh giá đáp ứng giảm đau chỉ bao gồm bệnh nhân có chỉ số đau ban đầu ≥4 và ít nhất có được một chỉ số đau sau đánh giá lúc ban đầu (N=512).
Tỷ lệ thấp hơn bệnh nhân điều trị ZYTIGA có tiến triển đau so với nhóm giả dược vào thời điểm 6 tháng (22% so với 28%), 12 tháng (30% so với 38%) và 18 tháng (35% so với 46%). Tiến triển đau được định nghĩa là tình trạng tăng chỉ số đánh giá mức độ đau tồi tệ nhất theo BPI-SF trong 24 giờ ≥30% so với ban đầu mà không giảm điểm số dùng thuốc giảm đau được ghi nhận qua hai lần đánh giá liên tiếp, hay sự gia tăng chỉ số dùng thuốc giảm đau ≥30% được ghi nhận qua hai lần đánh giá liên tiếp. Thời gian cho tới khi tiến triển đau tại mốc 25% (at the 25^th percentile) là 7,4 tháng của nhóm ZYTIGA so với 4,7 tháng của nhóm giả dược.
Biến cố liên quan đến xương
Tỷ lệ biến cố liên quan xương được ghi nhận ở nhóm ZYTIGA thấp hơn so với nhóm giả dược tại thời điểm 6 tháng (18% so với 28%), 12 tháng (30% so với 40%), và 18 tháng (35% so với 40%). Thời gian cho tới khi xuất hiện biến cố đầu tiên liên quan đến xương tại mốc 25% (at the 25^th percentile) của nhóm ZYTIGA dài gấp đôi nhóm giả dược: 9,9 tháng so với 4,9 tháng. Biến cố liên quan đến xương được định nghĩa gãy xương bệnh lý, chèn ép tủy sống, xạ trị giảm nhẹ triệu chứng ở xương, hoặc phẫu thuật xương.
Bệnh nhi
Cơ quan Dược phẩm Châu Âu đã miễn nộp kết quả nghiên cứu ZYTIGA trên phân nhóm bệnh nhân nhi trong bệnh ung thư tuyến tiền liệt tiến triển. Xem Liều lượng và Cách dùng để có thông tin sử dụng cho trẻ em.

Dược động học

Dược động học của abiraterone và abiraterone acetate sau khi uống abiraterone acetate được nghiên cứu trên những người khỏe mạnh, các bệnh nhân ung thư tiền liệt tuyến tiến triển di căn và những người không bị ung thư có suy chức năng gan hoặc thận. Abiraterone acetate được chuyển hóa nhanh chóng trong cơ thể (in vivo) thành abiraterone, một chất có tác dụng ức chế sinh tổng hợp androgen (xem phần Dược lực học).
Hấp thu
Sau khi uống abiraterone acetate lúc đói, nồng độ abiraterone trong huyết thanh đạt tối đa sau gần 2 giờ.
So với lúc đói, uống abiraterone acetate cùng với thức ăn làm gia tăng nồng độ trung bình abiraterone trong cơ thể đến 10 lần (AUC) và 17 lần (C_max), tùy thuộc vào lượng mỡ có trong thức ăn. Do thay đổi tính chất và thành phần thức ăn nên uống ZYTIGA trong bữa ăn có khả năng dẫn đến nồng độ thuốc thay đổi cao khác nhau. Vì vậy không được dùng ZYTIGA cùng thức ăn. Nên uống ZYTIGA ít nhất hai giờ sau khi ăn và không được ăn ít nhất một giờ sau uống ZYTIGA. Nên nuốt nguyên viên thuốc với nước (xem phần Liều lượng và Cách dùng).
Phân bố
Khả năng gắn kết với protein trong huyết thanh người của ¹⁴C-abiraterone lên tới 99,8%. Thể tích phân bố biểu kiến gần 5630 L, cho thấy abiraterone phân bố rộng rãi đến các tổ chức mô ngoại biên.
Chuyển dạng sinh học
Sau khi uống ¹⁴C-abiraterone acetate dạng viên nang, abiraterone acetate được thủy phân thành abiraterone, chất này được tiếp tục chuyển hóa qua các phản ứng sulfat hóa, hydroxyl hóa và oxid hóa chủ yếu tại gan. Đa số hoạt chất đánh dấu phóng xạ lưu hành trong máu (gần 92%) được thấy dưới dạng các chất chuyển hóa của abiraterone. Trong 15 chất chuyển hóa có thể phát hiện được có 2 chất chính là abiraterone sulphate và N-oxide abiraterone sulphate, mỗi chất chiếm khoảng 43% tổng hoạt chất đánh dấu phóng xạ.
Thải trừ
Ở người khỏe mạnh, thời gian bán thải trung bình của abiraterone trong huyết tương xấp xỉ 15 giờ. Sau khi uống 1000 mg ¹⁴C-abiraterone acetate, gần 88% liều có hoạt tính phóng xạ được thấy trong phân và khoảng 5% trong nước tiểu. Các hợp chất chính hiện diện trong phân là abiraterone acetate dạng chưa chuyển hóa (xấp xỉ 55% của liều uống) và abiraterone (xấp xỉ 22% của liều uống).
Suy gan
Dược động học của abiraterone acetate được nghiên cứu trên nhóm bệnh nhân suy gan nhẹ hoặc trung bình tồn tại trước đó (xếp loại Child-Pugh A và B tương ứng) và trên nhóm người chứng khỏe mạnh. Sau khi uống liều đơn 1000 mg, ở các bệnh nhân đang bị suy gan nhẹ và trung bình nồng độ abiraterone trong cơ thể đã gia tăng khoảng 11% (bệnh nhân suy gan nhẹ) và 260% (bệnh nhân suy gan trung bình). Thời gian bán thải trung bình của abiraterone kéo dài đến khoảng 18 giờ ở bệnh nhân suy gan nhẹ và khoảng 19 giờ trên bệnh nhân suy gan trung bình.
Trong một thử nghiệm khác, dược động học của abiraterone được đánh giá ở các đối tượng suy gan nặng tồn tại từ trước (n=8) (Child-Pugh loại C) và 8 đối tượng đối chứng khỏe mạnh với chức năng gan bình thường. AUC với abiraterone đã tăng khoảng 600% và tỷ lệ thuốc tự do tăng 80% ở các đối tượng suy gan nặng so với các đối tượng có chức năng gan bình thường.
Không chỉnh liều cho bệnh nhân suy gan nhẹ tồn tại từ trước. Thận trọng khi sử dụng abiraterone acetate ở bệnh nhân suy gan trung bình, khi mà lợi ích phải vượt trội rõ ràng so với nguy cơ tiềm ẩn (xem Liều lượng và Cách dùng và Cảnh báo). Không nên dùng abiraterone acetate cho bệnh nhân suy gan nặng (xem Liều lượng và Cách dùng, Chống chỉ định và Cảnh báo).
Có thể cần tạm ngừng điều trị và điều chỉnh liều đối với bệnh nhân có xuất hiện độc tính tế bào gan trong khi dùng ZYTIGA (xem Liều lượng và Cách dùng và Cảnh báo).
Suy thận
Dược động học của abiraterone acetate tương tự giữa nhóm bệnh nhân bệnh thận giai đoạn cuối phải lọc thận định kỳ và nhóm đối chứng có chức năng thận bình thường. Không ghi nhận tăng nồng độ abiraterone sau uống liều đơn 1000 mg ở nhóm bệnh nhân bệnh thận giai đoạn cuối đang lọc thận định kỳ. Không cần giảm liều ZYTIGA trên bệnh nhân suy thận kể cả suy thận nặng (xem Liều lượng và Cách dùng). Tuy nhiên, không có kinh nghiệm lâm sàng trên bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt và suy thận nặng. Thận trọng khi sử dụng ở các bệnh nhân này.

An toàn tiền lâm sàng

Trong tất cả các nghiên cứu độc tính trên động vật, nồng độ testosterone tuần hoàn đã giảm đáng kể. Kết quả đã quan sát thấy sự giảm khối lượng các cơ quan và những thay đổi hình thái học và/hoặc mô bệnh học tại các cơ quan sinh sản, và tuyến thượng thận, tuyến yên và tuyến vú. Các thay đổi này cho thấy sự phục hồi hoàn toàn hay một phần. Những thay đổi ở cơ quan sinh sản và các cơ quan nhạy cảm với androgen là nhất quán với tác dụng dược lý của abiraterone. Tất cả các thay đổi nội tiết liên quan đến điều trị đã phục hồi hoặc được chứng minh đã giải quyết sau khoảng thời gian hồi phục 4 tuần.
Trong các nghiên cứu khả năng sinh sản trên chuột cống cái và chuột cống đực, abiraterone acetate làm giảm khả năng sinh sản, tuy nhiên khả năng sinh sản phục hồi hoàn toàn trong vòng 4 đến 16 tuần sau khi ngừng abiraterone acetate.
Trong một nghiên cứu phát triển độc tính trên chuột, abiraterone acetate ảnh hưởng lên quá trình mang thai bao gồm cả giảm trọng lượng và giảm sự sống còn của phôi thai. Ảnh hưởng trên cơ quan sinh dục ngoài đã được quan sát thấy mặc dù abiraterone acetate không gây quái thai.
Trong các nghiên cứu về khả năng sinh sản và phát triển độc tính trên chuột này, tất cả các ảnh hưởng đều liên quan đến tác dụng dược lý của abiraterone.
Ngoài những thay đổi của cơ quan sinh sản quan sát được trong tất cả các nghiên cứu về độc tính trên động vật, dữ liệu tiền lâm sàng cho thấy không có nguy cơ đặc biệt đối với con người, dựa trên các nghiên cứu quy ước về an toàn dược lý, độc tính liều lặp lại, độc tính gen và khả năng sinh ung thư. Abiraterone acetate không phải là chất gây ung thư trong một nghiên cứu 6 tháng ở chuột chuyển gen (Tg.rasH2). Trong một nghiên cứu 24 tháng về khả năng gây ung thư ở chuột cống, abiraterone acetate làm tăng tỷ lệ mắc khối u tế bào kẽ ở tinh hoàn. Phát hiện này được xem là liên quan đến tác dụng dược lý của abiraterone và đặc hiệu trên chuột. Abiraterone acetate không phải là chất gây ung thư ở chuột cống cái.
Hoạt chất abiraterone có yếu tố nguy cơ với môi trường nước, đặc biệt là cá.

Chỉ định/Công dụng

ZYTIGA dùng kết hợp với prednisone hay prednisolone được chỉ định:
- điều trị ung thư tuyến tiền liệt mới chẩn đoán, di căn, có nguy cơ cao còn nhạy cảm với nội tiết (mHSPC) ở bệnh nhân nam giới người lớn trong điều trị phối hợp với liệu pháp điều trị triệt tiêu androgen (ADT) (xem Dược lực học).
- điều trị ung thư tuyến tiền liệt kháng cắt tinh hoàn di căn ở bệnh nhân nam giới người lớn không triệu chứng hoặc có triệu chứng nhẹ sau thất bại với liệu pháp điều trị triệt tiêu androgen mà chưa được chỉ định hóa trị trên lâm sàng (xem Dược lực học).
- điều trị ung thư tuyến tiền liệt kháng cắt tinh hoàn di căn (mCRPC) ở bệnh nhân nam giới người lớn mà bệnh đang tiến triển trong hoặc sau một đợt hóa trị có chứa docetaxel.

Liều lượng & Cách dùng

Thuốc này nên được kê toa bởi bác sĩ chuyên khoa phù hợp.
Liều dùng
Liều khuyến cáo là 1000 mg (4 viên 250mg) liều duy nhất mỗi ngày, không uống cùng thức ăn (xem thông tin về cách dùng dưới đây). Dùng chung thuốc với thức ăn làm tăng nồng độ abiraterone trong cơ thể (xem Tương tác và Dược động học).
Liều dùng của prednisone hoặc prednisolone
Để điều trị ung thư tuyến tiền liệt mới chẩn đoán, di căn, có nguy cơ cao còn nhạy cảm với nội tiết (mHSPC), dùng phối hợp ZYTIGA với 5 mg prednisone hoặc prednisolone mỗi ngày.
Để điều trị ung thư tuyến tiền liệt kháng cắt tinh hoàn di căn (mCRPC), dùng phối hợp ZYTIGA với 10 mg prednisone hoặc prednisolone mỗi ngày.
Nên tiếp tục điều trị nội khoa ức chế chức năng tinh hoàn (cắt tinh hoàn bằng thuốc - medical castration) bằng chất đồng vận LHRH trong thời gian điều trị trên bệnh nhân không phẫu thuật cắt tinh hoàn.
Khuyến cáo theo dõi
Nên định lượng transaminase trong huyết thanh trước khi bắt đầu điều trị, mỗi hai tuần cho ba tháng điều trị đầu tiên và mỗi tháng sau đó. Cần theo dõi kiểm tra huyết áp, kali trong huyết thanh và tình trạng giữ nước định kỳ mỗi tháng. Tuy nhiên, bệnh nhân có nguy cơ cao suy tim sung huyết nên được theo dõi mỗi 2 tuần trong ba tháng điều trị đầu tiên và theo dõi mỗi tháng sau đó (xem Cảnh báo).
Ở những bệnh nhân bị hạ kali máu từ trước hoặc những bệnh nhân xuất hiện hạ kali máu trong quá trình điều trị với ZYTIGA, cân nhắc duy trì nồng độ kali của bệnh nhân ở mức ≥ 4,0 mM.
Nên ngừng điều trị và tiến hành các biện pháp điều trị y khoa thích hợp cho bệnh nhân xuất hiện độc tính độ ≥3 bao gồm tăng huyết áp, hạ kali máu, phù và các độc tính không phải do mineralocorticoid khác. Không được tái điều trị với ZYTIGA cho đến khi các triệu chứng độc tính đã được giải quyết về độ 1 hoặc mức ban đầu.
Trong trường hợp quên liều hàng ngày của ZYTIGA, prednisone hoặc prednisolone, nên tiếp tục điều trị vào ngày hôm sau với liều thông thường mỗi ngày.
Độc tính gan
Nên ngừng điều trị ngay nếu bệnh nhân có xuất hiện tình trạng độc tính gan trong quá trình điều trị (alanin aminotransferase (ALT) hoặc aspartate aminotransferase (AST) tăng >5 lần giới hạn trên của mức bình thường [ULN]) (xem Cảnh báo). Tái điều trị với liều giảm còn 500 mg (hai viên) một lần mỗi ngày sau khi xét nghiệm chức năng gan của bệnh nhân trở về giá trị ban đầu. Đối với bệnh nhân được tái điều trị, nên theo dõi transaminase huyết thanh ít nhất hai tuần một lần trong ba tháng và mỗi tháng sau đó. Nếu tái xuất hiện độc tính gan với liều đã giảm 500 mg mỗi ngày thì nên ngừng điều trị.
Nếu bệnh nhân xuất hiện tình trạng độc tế bào gan nặng (ALT hoặc AST tăng 20 lần giới hạn trên của mức bình thường) vào bất kỳ khi nào trong thời gian điều trị, nên ngừng điều trị và không nên tái điều trị.
Suy gan
Không cần điều chỉnh liều cho bệnh nhân suy gan nhẹ đang tồn tại từ trước, Child-Pugh loại A.
Nồng độ abiraterone trong cơ thể đã được chứng minh tăng lên khoảng 4 lần sau khi uống một liều 1000 mg abiraterone acetate (xem Dược động học) ở những bệnh nhân suy gan trung bình (Child-Pugh loại B). Không có dữ liệu về tính an toàn và hiệu quả lâm sàng của abiraterone acetate đa liều khi dùng cho bệnh nhân suy gan trung bình hoặc nặng (Child-Pugh loại B hoặc C). Có thể dự báo không cần điều chỉnh liều. Nên đánh giá thận trọng việc sử dụng ZYTIGA ở bệnh nhân suy gan trung bình khi lợi ích cho bệnh nhân phải vượt trội rõ ràng so với nguy cơ tiềm ẩn (xem Liều lượng và Cách dùng và Dược động học). Không nên sử dụng ZYTIGA ở bệnh nhân suy gan nặng (xem Chống chỉ định, Cảnh báo và Dược động học).
Suy thận
Không cần điều chỉnh liều đối với bệnh nhân suy thận (xem Dược động học). Tuy nhiên, không có kinh nghiệm lâm sàng ở bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt và suy thận nặng. Nên thận trọng với các bệnh nhân này (xem Cảnh báo).
Bệnh nhân nhi
Không dùng ZYTIGA ở bệnh nhân nhi.
Cách dùng
ZYTIGA dùng đường uống.
Nên dùng thuốc ít nhất hai giờ sau khi ăn và không được ăn ít nhất một giờ sau khi uống thuốc.
Phải nuốt nguyên viên thuốc với nước.

Cảnh báo

Tăng huyết áp, hạ kali máu, giữ nước và suy tim do thừa mineralocorticoid
ZYTIGA có thể gây tăng huyết áp, hạ kali máu và giữ nước (xem Tác dụng ngoại ý) do hậu quả của sự ức chế CYP17 làm tăng nồng độ mineralocorticoid (xem Dược lực học). Sử dụng đồng thời một corticosteroid có tác dụng ức chế tiết hormon adrenocorticotropic (ACTH) dẫn đến làm giảm tỷ lệ mắc và độ nghiêm trọng của các phản ứng bất lợi này. Cần thận trọng khi điều trị bệnh nhân đang bị bệnh nền mà có thể bị ảnh hưởng xấu bởi tăng huyết áp, hạ kali máu (như bệnh nhân dùng thuốc glycosid trợ tim), hay giữ nước (như bệnh nhân suy tim, đau thắt ngực nặng hoặc không ổn định, gần đây bị nhồi máu cơ tim hoặc loạn nhịp thất và những người suy thận nặng).
Nên sử dụng ZYTIGA thận trọng cho bệnh nhân có tiền sử bệnh tim mạch. Các nghiên cứu pha 3 được tiến hành với ZYTIGA đã loại trừ các bệnh nhân tăng huyết áp không kiểm soát, bệnh tim có biểu hiện lâm sàng nặng như nhồi máu cơ tim hoặc biến cố tắc động mạch trong 6 tháng qua, đau thắt ngực nặng hoặc không ổn định, hoặc suy tim độ III hoặc IV theo phân loại của Hiệp hội tim New York (NYHA) (nghiên cứu 301), hoặc suy tim độ II đến độ IV (các nghiên cứu 3011 và 302) hoặc phân suất tống máu cơ tim < 50%. Trong nghiên cứu 3011 và 302 đã loại trừ bệnh nhân bị rung nhĩ, hoặc chứng loạn nhịp tim khác cần điều trị y khoa. Hiện chưa xác lập được tính an toàn trên bệnh nhân có phân suất tống máu thất trái (LVEF) < 50% hay suy tim độ III hoặc IV theo phân loại của NYHA (trong nghiên cứu 301) hoặc suy tim độ II đến độ IV theo phân loại của NYHA (trong nghiên cứu 3011 và 302) (xem Tác dụng ngoại ý và Dược lực học).
Trước khi điều trị bệnh nhân có nguy cơ rõ ràng với suy tim sung huyết (như tiền sử suy tim, tăng huyết áp không kiểm soát, hoặc biến cố tim như bệnh tim do thiếu máu cục bộ), cân nhắc đánh giá chức năng tim (như siêu âm tim). Phải điều trị suy tim và tối ưu hóa chức năng tim trước khi điều trị với ZYTIGA. Phải điều chỉnh và kiểm soát tăng huyết áp, hạ kali máu và giữ nước. Trong thời gian điều trị, cần phải theo dõi huyết áp, nồng độ kali trong huyết thanh, tình trạng giữ nước (tăng cân, phù ngoại biên), các dấu hiệu và triệu chứng khác của suy tim sung huyết 2 tuần một lần trong 3 tháng và mỗi tháng sau đó, và điều chỉnh các bất thường. Quan sát thấy kéo dài khoảng QT ở bệnh nhân hạ kali máu có liên quan đến điều trị ZYTIGA. Đánh giá chức năng tim theo chỉ định lâm sàng, áp dụng các biện pháp điều trị thích hợp, và cân nhắc ngừng điều trị với ZYTIGA nếu có sự suy giảm chức năng tim đáng kể về mặt lâm sàng (xem Liều lượng và Cách dùng).
Độc tính gan và suy gan
Đã ghi nhận tăng men gan đáng kể dẫn đến ngừng thuốc hoặc điều chỉnh liều trong các nghiên cứu lâm sàng có đối chứng (xem Tác dụng ngoại ý). Nên định lượng transaminase huyết thanh trước khi bắt đầu điều trị, mỗi hai tuần trong ba tháng điều trị đầu tiên và mỗi tháng sau đó. Nên định lượng ngay transaminase huyết thanh nếu có dấu hiệu hoặc triệu chứng gợi ý xuất hiện độc tế bào gan. Bất cứ khi nào ALT hay AST tăng cao hơn 5 lần giới hạn trên của mức bình thường phải ngừng điều trị ngay và theo dõi sát chức năng gan. Tái điều trị chỉ khi xét nghiệm chức năng gan trở về mức ban đầu của bệnh nhân và dùng ở mức liều giảm (xem Liều lượng và Cách dùng).
Tại bất kỳ thời điểm điều trị nào, nếu bệnh nhân bị độc tính gan nặng (ALT hoặc AST cao hơn 20 lần giới hạn trên của mức bình thường) phải ngừng điều trị ngay và không nên tái điều trị.
Bệnh nhân viêm gan virus thể hoạt động hoặc có triệu chứng đã được loại ra khỏi các thử nghiệm lâm sàng; do đó, không có dữ liệu hỗ trợ việc sử dụng ZYTIGA ở đối tượng này.
Không có dữ liệu về tính an toàn và hiệu quả lâm sàng của việc sử dụng abiraterone acetate đa liều cho bệnh nhân suy gan mức độ trung bình hoặc nặng (Child-Pugh loại B hoặc C). Cần đánh giá thận trọng việc sử dụng ZYTIGA ở những bệnh nhân suy gan trung bình khi lợi ích cho bệnh nhân phải vượt trội nguy cơ tiềm ẩn (xem Liều lượng và Cách dùng và Dược động học). Không nên sử dụng ZYTIGA cho bệnh nhân suy gan nặng (xem Liều lượng và Cách dùng, Chống chỉ định và Dược động học).
Hiếm có báo cáo hậu mãi về suy gan cấp và viêm gan bùng phát, đôi khi dẫn đến tử vong (xem Tác dụng ngoại ý).
Ngừng corticosteroid và khắc phục tình trạng stress
Cần thận trọng và theo dõi tình trạng suy vỏ thượng thận khi bệnh nhân ngừng prednisone hay prednisolone. Nên theo dõi các triệu chứng tăng quá mức mineralocorticoid nếu còn điều trị tiếp tục ZYTIGA sau khi đã ngừng corticosteroid (xem thông tin ở trên).
Có thể tăng liều corticosteroid trước, trong và sau khi bị tình trạng stress bất thường cho các bệnh nhân đang dùng prednisone hay prednisolone khi họ bị tình trạng stress bất thường này.
Mật độ xương
Giảm mật độ xương có thể xảy ra ở đàn ông bị ung thư tuyến tiền liệt di căn tiến triển (ung thư tuyến tiền liệt kháng cắt tinh hoàn). Sử dụng ZYTIGA kết hợp với một glucocorticoid có thể làm tăng tác dụng này.
Sử dụng ketoconazole trước đó
Tỷ lệ đáp ứng được cho là thấp hơn ở bệnh nhân dùng ketoconazole trước đó để điều trị ung thư tuyến tiền liệt.
Tăng đường huyết
Sử dụng các glucocorticoid có thể gây tăng nồng độ đường trong máu, do đó nên định lượng đường huyết thường xuyên ở bệnh nhân tiểu đường.
Sử dụng với hóa trị
Chưa xác lập được tính an toàn và hiệu quả của việc sử dụng đồng thời ZYTIGA với hóa trị liệu độc tế bào (xem Dược lực học).
Không dung nạp với các tá dược
Thuốc có chứa lactose. Những bệnh nhân có các vấn đề di truyền hiếm gặp không dung nạp galactose, thiếu Lapp lactase hoặc kém hấp thụ glucose-galactose không nên dùng thuốc này. Thuốc chứa trên 1 mmol (hay 27,2 mg) natri trong mỗi liều bốn viên. Cân nhắc sử dụng ở bệnh nhân đang theo chế độ ăn kiêng kiểm soát natri.
Rủi ro tiềm ẩn
Thiếu máu và rối loạn chức năng tình dục có thể xảy ra ở đàn ông bị ung thư tuyến tiền liệt di căn kể cả những người đang được điều trị với ZYTIGA.
Ảnh hưởng đối với cơ xương
Các trường hợp bệnh cơ đã được báo cáo ở bệnh nhân được điều trị với ZYTIGA. Một số bệnh nhân bị tiêu cơ vân cùng với suy thận. Hầu hết các trường hợp xuất hiện ngay trong tháng điều trị đầu tiên và đã hồi phục sau khi ngừng ZYTIGA. Nên thận trọng đối với bệnh nhân dùng đồng thời các thuốc đã biết có liên quan đến bệnh cơ/tiêu cơ vân.
Tương tác với các thuốc khác
Tránh dùng các chất gây cảm ứng mạnh CYP3A4 trong khi điều trị trừ khi không có liệu pháp điều trị thay thế, vì nguy cơ giảm nồng độ abiraterone (xem Tương tác).
Ảnh hưởng trên khả năng lái xe và vận hành máy móc
Abiraterone không có hoặc có ảnh hưởng không đáng kể đến khả năng lái xe hoặc vận hành máy móc.

Quá Liều

Kinh nghiệm về quá liều của ZYTIGA trên người còn hạn chế.
Không có thuốc giải độc đặc hiệu. Trong trường hợp quá liều, nên tạm ngừng thuốc và điều trị hỗ trợ chung bao gồm theo dõi loạn nhịp tim, hạ kali máu, các dấu hiệu và triệu chứng của giữ nước. Nên đánh giá chức năng gan.

Chống chỉ định

- Quá mẫn với hoạt chất hoặc bất kỳ tá dược nào.
- Phụ nữ có thai hoặc có khả năng đang mang thai (xem Sử dụng ở phụ nữ có thai và cho con bú).
- Suy gan nặng [Child-Pugh loại C (xem Liều lượng và Cách dùng, Cảnh báo và Dược động học)].

Sử dụng ở phụ nữ có thai và cho con bú

Phụ nữ có khả năng mang thai
Không có dữ liệu ở người về việc sử dụng ZYTIGA trong thai kỳ và thuốc này không được sử dụng ở phụ nữ có khả năng mang thai.
Tránh thai ở nam và nữ
Chưa biết abiraterone hoặc các chất chuyển hóa của nó có hiện diện trong tinh dịch hay không. Cần dùng bao cao su nếu bệnh nhân có quan hệ tình dục với phụ nữ đang mang thai. Nếu bệnh nhân có quan hệ tình dục với phụ nữ có khả năng mang thai, cần sử dụng bao cao su cùng với một phương pháp tránh thai hiệu quả khác. Các nghiên cứu ở động vật đã cho thấy độc tính với sinh sản (xem An toàn tiền lâm sàng).
Phụ nữ mang thai
ZYTIGA không được dùng cho phụ nữ và chống chỉ định cho phụ nữ đang hoặc có khả năng mang thai (xem Chống chỉ định và An toàn tiền lâm sàng).
Cho con bú
ZYTIGA không được dùng cho phụ nữ.
Khả năng sinh sản
Abiraterone có ảnh hưởng đến khả năng sinh sản ở chuột cống đực và chuột cái, nhưng các ảnh hưởng này có thể phục hồi hoàn toàn (xem An toàn tiền lâm sàng).

Tương tác

Ảnh hưởng của thức ăn đến abiraterone acetate
Sử dụng cùng thức ăn gây tăng đáng kể sự hấp thu abiraterone acetate. Chưa xác lập được tính hiệu quả và an toàn khi dùng cùng với thức ăn, vì thế không được uống ZYTIGA cùng thức ăn (xem Liều lượng và Cách dùng và Dược động học).
Tương tác với các thuốc khác
Khả năng ảnh hưởng của các thuốc khác lên nồng độ abiraterone
Trong một nghiên cứu tương tác dược động học lâm sàng ở người khỏe mạnh được điều trị trước bằng một chất gây cảm ứng mạnh CYP3A4 rifampicin, 600 mg mỗi ngày trong 6 ngày, tiếp nối bởi một liều đơn abiraterone acetate 1000 mg, giá trị AUC_∞ trung bình trong huyết tương của abiraterone giảm 55%.
Tránh sử dụng các chất gây cảm ứng mạnh CYP3A4 (như phenytoin, carbamazepine, rifampicin, rifabutin, rifapentine, phenobarbital, cỏ St John's [Hypericum perforatum]) trong quá trình điều trị, trừ khi không có liệu pháp điều trị thay thế.
Trong một nghiên cứu riêng biệt về tương tác dược động học lâm sàng ở người khỏe mạnh, khi sử dụng đồng thời với ketoconazole là một chất ức chế mạnh CYP3A4, không thấy ảnh hưởng có ý nghĩa lâm sàng trên dược động học của abiraterone.
Khả năng ảnh hưởng đến nồng độ các thuốc khác
Abiraterone là chất ức chế các men chuyển hóa thuốc ở gan CYP2D6 và CYP2C8.
Trong một nghiên cứu xác định ảnh hưởng của abiraterone acetate (phối hợp với prednisone) trên liều đơn dextromethorphan cũng là chất nền của CYP2D6, nồng độ toàn thân (AUC) của dextromethorphan tăng khoảng 2,9 lần. Giá trị AUC₂₄ của dextrorphan, một chất chuyển hóa có hoạt tính của dextromethorphan, cũng tăng khoảng 33%.
Nên thận trọng khi sử dụng ZYITGA với các thuốc được chuyển hóa hay hoạt hóa bởi CYP2D6, nhất là các thuốc có chỉ số điều trị hẹp. Nên cân nhắc giảm liều các thuốc có chỉ số điều trị hẹp được chuyển hóa bởi CYP2D6. Ví dụ các thuốc được chuyển hóa bởi CYP2D6 bao gồm metoprolol, propranolol, desipramine, venlafaxine, haloperidol, risperidone, propafenone, flecainide, codeine, oxycodone và tramadol (ba thuốc cuối cùng cần có CYP2D6 để hình thành các chất chuyển hóa có hoạt tính giảm đau).
Trong một thử nghiệm về tương tác thuốc - thuốc với CYP2C8 trên người khỏe mạnh, khi dùng đồng thời pioglitazone với một liều đơn abiraterone acetate 1000 mg, giá trị AUC của pioglitazone tăng 46% và AUC của M-III và M-IV, là các chất chuyển hóa có hoạt tính của pioglitazone, giảm 10% mỗi loại. Mặc dù các kết quả này cho thấy không có sự gia tăng nồng độ có ý nghĩa lâm sàng khi kết hợp ZYTIGA với các thuốc được thải trừ chủ yếu qua CYP2C8, bệnh nhân nên được theo dõi các dấu hiệu độc tính liên quan đến chất nền CYP2C8 có chỉ số điều trị hẹp nếu được sử dụng đồng thời với ZYTIGA.
In vitro, các chất chuyển hóa chính abiraterone sulphate và N-oxide abiraterone sulphate thể hiện khả năng ức chế chất vận chuyển hấp thu qua gan OATP1B1 và do đó hậu quả có thể tăng nồng độ của thuốc bị thải trừ bởi OATP1B1. Không có dữ liệu lâm sàng để khẳng định tương tác dựa trên chất vận chuyển.
Dùng với các thuốc được biết kéo dài khoảng QT
Do điều trị triệt tiêu androgen có thể gây kéo dài khoảng QT, nên thận trọng khi dùng ZYTIGA với các thuốc được biết kéo dài khoảng QT hoặc các thuốc có khả năng gây xoắn đỉnh như các nhóm IA (ví dụ quinidine, disopyramide) hoặc nhóm III (ví dụ amiodarone, sotalol, dofetilide, ibutilide) các thuốc chống loạn nhịp tim, methadone, moxifloxacin, các thuốc chống loạn thần...
Sử dụng với spironolactone
Spironolactone gắn kết với thụ thể androgen và có thể làm tăng nồng độ kháng nguyên đặc hiệu tuyến tiền liệt (PSA) do đó không khuyến cáo dùng cùng với ZYTIGA (xem Dược lực học).

Tác dụng ngoại ý

Tóm tắt dữ liệu an toàn
Trong một phân tích về các phản ứng bất lợi gộp lại từ các nghiên cứu Pha 3 với ZYTIGA, đã quan sát thấy các phản ứng bất lợi ≥10% bệnh nhân gồm phù ngoại biên, hạ kali máu, tăng huyết áp, nhiễm trùng đường tiết niệu, và tăng alanine aminotransferase và/hoặc tăng aspartate aminotransferase.
Các phản ứng bất lợi quan trọng khác gồm rối loạn tim, nhiễm độc gan, gãy xương và viêm phế nang dị ứng.
ZYTIGA có thể gây tăng huyết áp, hạ kali máu và giữ nước do hậu quả của cơ chế tác động dược lực học. Trong các nghiên cứu lâm sàng Pha 3, các phản ứng bất lợi do mineralocorticoid có thể dự đoán trước thường gặp ở bệnh nhân dùng abiraterone acetate hơn nhóm giả dược: hạ kali máu 18% so với 8%, tăng huyết áp 22% so với 16% và giữ nước (phù ngoại biên) 23% so với 17%. Ở bệnh nhân điều trị với abiraterone acetate, đã quan sát thấy hạ kali máu độ 3 và 4 theo CTCAE (phiên bản 4.0) chiếm tỷ lệ tương ứng là 6% và 2% bệnh nhân, tăng huyết áp độ 3 và 4 theo CTCAE (phiên bản 4.0) chiếm tỷ lệ tương ứng là 8% và 5% bệnh nhân và giữ nước (phù ngoại biên) độ 3 và 4 chiếm tỷ lệ tương ứng là 1% và 1% bệnh nhân. Những phản ứng do mineralocorticoid nhìn chung có thể được kiểm soát tốt bằng thuốc. Có thể giảm tần suất và mức độ nặng của các phản ứng bất lợi này bằng cách dùng đồng thời với một corticosteroid (xem Cảnh báo).
Tóm tắt các phản ứng bất lợi theo dạng bảng
Trong các nghiên cứu trên bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt tiến triển di căn đang dùng thuốc đồng vận luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH) hay đã được phẫu thuật cắt bỏ tinh hoàn trước đó, ZYTIGA được dùng với liều 1000 mg mỗi ngày kết hợp prednisone hay prednisolone liều thấp (5 mg hoặc 10 mg mỗi ngày tùy thuộc vào chỉ định điều trị).
Các phản ứng bất lợi quan sát được trong các nghiên cứu lâm sàng và dữ liệu hậu mãi được liệt kê dưới đây theo mức độ tần suất. Các mức độ tần suất được định nghĩa như sau: rất thường gặp (≥1/10); thường gặp (≥1/100 đến <1/10); ít gặp (≥1/1.000 đến <1/100); hiếm gặp (≥1/10.000 đến <1/1.000); rất hiếm gặp (<1/10.000) và không rõ (không ước lượng được tần suất dựa trên dữ liệu sẵn có).
Trong mỗi nhóm tần suất, tác dụng ngoại ý được trình bày theo thứ tự mức độ trầm trọng giảm dần.
- xem Bảng 7

Các phản ứng bất lợi độ 3 theo CTCAE (phiên bản 4.0) dưới đây đã xuất hiện ở bệnh nhân được điều trị với abiraterone acetate: hạ kali máu 5%; nhiễm trùng đường tiết niệu 2%, tăng alanine aminotransferase và/hoặc tăng aspartate aminotransferase 4%, tăng huyết áp 6%, gãy xương 2%; phù nề ngoại biên, suy tim, và rung nhĩ, mỗi loại 1%. Tăng triglyceride máu độ 3 theo CTCAE (phiên bản 4.0) và đau thắt ngực đã xảy ra <1% bệnh nhân. Nhiễm trùng đường tiết niệu, tăng alanine aminotransferase và/hoặc tăng aspartate aminotransferase, hạ kali máu, suy tim, rung nhĩ và gãy xương mức độ 4 theo CTCAE (phiên bản 4.0) xảy ra <1% bệnh nhân.
Tăng huyết áp và hạ kali máu được quan sát thấy tần suất cao hơn ở nhóm đối tượng nhạy cảm với nội tiết (nghiên cứu 3011). 36,7% bệnh nhân tăng huyết áp được báo cáo trong nhóm đối tượng nhạy cảm với nội tiết (nghiên cứu 3011) so với 11,8% và 20,2% trong các nghiên cứu tương ứng 301 và 302. 20,4% bệnh nhân hạ kali máu được báo cáo trong nhóm đối tượng nhạy cảm với nội tiết (nghiên cứu 3011) so với 19,2% và 14,9% trong các nghiên cứu tương ứng 301 và 302.
Tần suất và độ nghiêm trọng của các biến cố bất lợi cao hơn trong phân nhóm bệnh nhân có chỉ số tình trạng thể trạng theo thang điểm ECOG2 ban đầu và cũng như trên phân nhóm bệnh nhân cao tuổi (≥75 tuổi).
Mô tả các phản ứng bất lợi chọn lọc
Các phản ứng trên tim mạch
Cả 3 nghiên cứu pha 3 không thu nhận bệnh nhân tăng huyết áp không kiểm soát, bệnh tim nặng trên lâm sàng với bằng chứng nhồi máu cơ tim, thuyên tắc động mạch trong vòng 6 tháng, đau thắt ngực nặng hoặc không ổn định, hay suy tim độ III hoặc IV theo phân loại của NYHA (trong nghiên cứu 301) hoặc suy tim độ II đến độ IV (trong các nghiên cứu 3011 và nghiên cứu 302) hoặc đo phân suất tống máu tim <50%. Tất cả bệnh nhân được thu nhận (cả nhóm bệnh nhân dùng thuốc và nhóm dùng giả dược) được điều trị đồng thời với liệu pháp triệt tiêu androgen, chủ yếu là sử dụng các đồng vận LHRH, mà có liên quan với tiểu đường, nhồi máu cơ tim, tai biến mạch máu não và đột tử do tim. Trong các nghiên cứu pha 3, tần suất phản ứng bất lợi tim mạch trong nhóm dùng abiraterone acetate so với nhóm dùng giả dược như sau: rung nhĩ 2,6% so với 2,0%, nhịp tim nhanh 1,9% so với 1,0%, cơn đau thắt ngực 1,7% so với 0,8%, suy tim 0,7% so với 0,2% và rối loạn nhịp 0,7% so với 0,5%.
Độc tính gan
Độc tính gan với tăng ALT, AST và bilirubin toàn phần được báo cáo trên các bệnh nhân điều trị bằng abiraterone acetate. Qua tất cả các nghiên cứu lâm sàng pha 3, độc tính gan độ 3 và 4 (như tăng ALT hay AST >5 lần giới hạn trên của mức bình thường hoặc tăng bilirubin >1,5 lần giới hạn trên của mức bình thường) được ghi nhận trong khoảng 6% bệnh nhân dùng abiraterone acetate, điển hình trong 3 tháng đầu tiên sau khi bắt đầu điều trị. Trong nghiên cứu 3011, quan sát thấy 8,4% bệnh nhân điều trị với ZYTIGA có độc tính gan độ 3 hoặc 4. 10 bệnh nhân dùng ZYTIGA đã ngừng điều trị do độc tính gan; 2 bệnh nhân đã có độc tính gan độ 2, 6 bệnh nhân đã có độc tính gan độ 3, và 2 bệnh nhân đã có độc tính gan độ 4. Không có bệnh nhân nào tử vong do độc tính gan trong nghiên cứu 3011. Trong các nghiên cứu lâm sàng pha 3, bệnh nhân có ALT hay AST ban đầu cao thường dễ tăng chỉ số xét nghiệm chức năng gan hơn bệnh nhân có chỉ số ban đầu bình thường. Nên tạm ngừng hoặc ngừng điều trị abiraterone acetate khi ALT hay AST tăng >5 lần giới hạn trên của mức bình thường, hoặc bilirubin tăng >3 lần giới hạn trên của mức bình thường. Có hai trường hợp bệnh nhân được ghi nhận chỉ số chức năng gan tăng cao (xem Cảnh báo). Hai bệnh nhân này có chỉ số men gan ban đầu bình thường, ALT hay AST đã tăng 15 đến 40 lần và bilirubin đã tăng 2 đến 6 lần giới hạn trên của mức bình thường. Khi ngừng điều trị, chức năng gan của cả hai bệnh nhân đều bình thường trở lại và một bệnh nhân được tái điều trị với ZYTIGA mà không ghi nhận tình trạng men gan tăng lại. Trong nghiên cứu 302, tăng ALT hoặc AST độ 3 hoặc 4 đã được quan sát ở 35 bệnh nhân (6,5%) được điều trị với abiraterone acetate. Tình trạng tăng aminotransferase được giải quyết ở tất cả các bệnh nhân chỉ trừ 3 bệnh nhân (2 bệnh nhân có di căn gan nhiều ổ mới, và 1 bệnh nhân có tăng AST khoảng 3 tuần sau liều cuối cùng của abiraterone acetate). Trong các nghiên cứu lâm sàng pha 3, ngừng điều trị do tăng ALT và AST hoặc bất thường chức năng gan lần lượt được báo cáo với 1,1% số bệnh nhân được điều trị với abiraterone acetate và 0,6% số bệnh nhân được điều trị với giả dược; không ghi nhận có tử vong do biến cố độc tính gan.
Trong các thử nghiệm lâm sàng, giảm thiểu nguy cơ độc tế bào gan bằng cách không thu nhận các bệnh nhân bị viêm gan hoặc có bất thường đáng kể xét nghiệm chức năng gan tại thời điểm ban đầu. Trong thử nghiệm 3011, đã loại trừ bệnh nhân có nồng độ ALT và AST tại thời điểm ban đầu >2,5 lần giới hạn trên của mức bình thường, bilirubin >1,5 lần giới hạn trên của mức bình thường hoặc những bệnh nhân viêm gan do virus có triệu chứng hoặc thể hoạt động hoặc bị bệnh gan mạn tính; cổ trướng hoặc rối loạn chảy máu thứ phát do rối loạn chức năng gan. Trong thử nghiệm 301 đã loại trừ bệnh nhân có ALT hoặc AST ban đầu ≥2,5 lần giới hạn trên của mức bình thường và không di căn gan và >5 lần giới hạn trên của mức bình thường và có di căn gan. Trong thử nghiệm 302, bệnh nhân có di căn gan là không đủ điều kiện tham gia và đã loại trừ những bệnh nhân có nồng độ ALT và AST ban đầu ≥2,5 lần giới hạn trên của mức bình thường. Các bất thường xét nghiệm chức năng gan xuất hiện ở những bệnh nhân tham gia nghiên cứu lâm sàng được theo dõi nghiêm ngặt bằng cách đề nghị tạm thời ngừng điều trị và chỉ cho phép tái điều trị khi các chỉ số chức năng gan trở về mức ban đầu của bệnh nhân (xem Liều lượng và Cách dùng). Bệnh nhân có ALT hay AST tăng >20 lần giới hạn trên của mức bình thường không được tái điều trị.
Chưa biết tính an toàn khi tái điều trị cho những bệnh nhân này. Chưa rõ về cơ chế gây độc tế bào gan.
Báo cáo tác dụng ngoại ý nghi ngờ
Báo cáo tác dụng ngoại ý nghi ngờ sau khi thuốc được lưu hành trên thị trường là quan trọng để tiếp tục theo dõi cân bằng giữa lợi ích/nguy cơ của thuốc. Các chuyên gia y khoa cần báo cáo bất kỳ tác dụng ngoại ý nghi ngờ nào qua hệ thống báo cáo quốc gia.